Лечение силикотуберкулеза

Лечение больных силикотуберкулезом является трудной задачей. В основном оно проводится по тем же принципам, что и лечение больных туберкулезом. При выборе метода лечения необходимо учитывать большие морфологические изменения в легких, пневмосклероз, которые ограничивают проникновение лекарственных веществ в патологический очаг. Больным, получившим большое количество химиопрепаратов, с явлениями лекарственной непереносимости, а также с прогрессирующим процессом можно рекомендовать метод в/в введения антибактериальных препаратов. При лечении больных силикотуберкулезом следует применять средства, расширяющие бронхи, облегчающие кашель, устраняющие сердечно-легочную недостаточность.

В настоящее время для лечения силикотуберкулеза применяют комбинированное лечение различными противотуберкулезными препаратами, длительность применения которых определяется формой и выраженностью туберкулеза. К основным препаратам относят следующие.

Гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК). Препараты ГИНК применяют с 1952 г., хотя изониазид был синтезирован в Праге на 40 лет раньше. Главным из них считают изониазид (Isoniazidum), эмпирическая формула которого C₆H₇N₃O. Применяют также метазид (С₁₃Н₁₀N₆O₂), фтивазид (C₁₄H₁₃N₃O₃), ларусан (C₁₄H₁₃N₃O₂), салюзид (C₁₆H₁₅N₃O₅) и некоторые другие.

Микробиология. Препарат активен в отношении М. tuberculo-sis (МИК = 0,015 мкг/мл). В диких штаммах микобактерий устойчивые формы встречают с частотой 1 : 100000.

Фармакодинамика. Изониазид бактерициден, действует на быстро и медленно размножающиеся микобактерии, расположенные вне- и внутриклеточно. В микобактериях его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазида микобактерией — аэробиоз. Оптимум действия изониазида соответствует рН = 5,0—8,0 при температуре 37 °С. Вероятные механизмы действия — замена никотиновой кислоты на изоникотиновую в реакциях синтеза никотинамидадениндинуклеотида (изо-НАД вместо НАД), повышение активности системы флавиновых ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды; нарушение синтеза воска, входящего в состав клеточной стенки и определяющего кислотоустойчивость микобактерий туберкулеза. Существуют и другие гипотезы. Возможно формирование устойчивости М. tuberculosis к препаратам ГИНК.

Фармакокинетика. Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ, максимальной концентрации в крови достигает через 1—3 ч после приема. При использовании терапевтических доз изониазида в крови создается концентрация 0,3—3,0 мкг/мл (а МИК = 0,015!). Связывание ГИНК с белками составляет менее 10 %. Бактериостатический индекс препарата от 10 до 100, а бактериостатическая активность составляет 0,03 мкг/мл. Период полувыведения препарата — порядка 6 ч.

Изониазид проникает во все физиологические жидкости — СМЖ, плевральную, асцитическую. Концентрация изониазида в СМЖ составляет 1/3 содержания в плазме крови, однако при менингите проникновение препарата увеличивается в 2 раза.

Судить о концентрации ГИНК в крови можно при помощи оценки бактериостатической активности крови.

Для этого кровь больного, получающего препарат, в различных пропорциях смешивают со средой, используемой для посева М. tuberculosis.

Препараты группы ГИНК выводятся в виде метаболитов преимущественно почками (50—75 % принятой дозы) в течение 24 ч.

Изониазид дезактивируется в организме путем ацетилирования ферментом N-ацетилтрансферазой и гидролиза. Ацетилирование — важный путь метаболизма многих веществ, содержащих группу NH2.

По скорости инактивации ГИНК (определяется конкретным генным фенотипом) людей можно разделить на быстрых инактиваторов (ацетиляторов), имеющих период полураспада препарата менее 1 ч, и медленных инактиваторов, имеющих период полураспада ГИНК более 3 ч.

В США среди афроамериканцев быстрое ацетилирование отмечено в 52 % случаев, среди представителей европеоидной расы — в 48 %, но особенно часто у эскимосов — в 95 % случаев. Среди японцев эта величина составляет 88 %, у таитян — 72 %, тогда как среди британцев — 38 %, шведов — 32 %, египтян — 18 %. Большинство европейцев — медленные ацетиляторы.

Введение изониазида в/в обеспечивает проникновение препарата в очаги раньше, чем происходит его ацетилирование в печени, что дает больший клинический эффект у быстрых инактиваторов. Современная точка зрения такова, что скорость ацетилирования ГИНК существенно не меняет этиотропного эффекта препарата при ежедневном приеме изониазида. Во всемирно известных мадрасских исследованиях связь эффективности лечения со скоростью ацетилирования выявили только при применении повышенных доз ГИНК и интермиттирующем лечении (прием не менее 2 раз в неделю).

У лиц с медленными процессами ацетилирования стандартные дозы ГИНК нередко вызывают периферические невропатии, так как препарат вмешивается в метаболизм пиридоксина. Практически проще всем больным назначать небольшие дозы пиридоксина, чем определять тип ацетилирования.

Профилактическое назначение. Изониазид — единственный препарат, используемый при проведении первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных и контактных по туберкулезу лиц без сочетания с другими туберкулостатиками в суточной дозе 5—10 мг/кг.

В США взрослым рекомендуют ежедневную дозу 0,3 г (5 мг/кг), детям — 10 мг/кг, но не более 0,5 г. В европейских странах химиопрофилактику чаще проводят комбинацией изониазида с рифампицином или препаратами, к которым сохранена чувствительность М. tuberculosis у потенциального источника инфицирования.

Побочные эффекты изониазида изучены хорошо:

токсическое поражение центральной и периферической нервной систем (периферическая невропатия < 1 %, токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, неврит зрительных нервов), вероятно поражение мотонейронов (уменьшено проведения возбуждения) с последующим снижением функции дыхательной мускулатуры. Известно также, что применение изониазида предрасполагает к миастении. Защита от этих эффектов состоит в назначении пиридоксина (1 мл 5%-ного раствора в/м), тиамина (1 мл 5%-ного раствора в/м в разное время с пиридоксином), реже — глутаминовой кислоты, седуксена. Особенно важна превентивная витаминотерапия у больных с хроническим алкоголизмом и диабетом. Периферические невропатии чаще развиваются у медленных инактиваторов ГИНК; введение в максимально отдаленное время в течение суток ГИНК и стрептомицина также снижает вероятность нейротоксического эффекта. Особого внимания требуют больные эпилепсией, поскольку ГИНК может провоцировать развитие судорожных припадков;
токсический гепатит (около 1 %). Необходимы контроль функции печени и назначение гепатопротекторов. Эксперты ВОЗ считают, что резкое увеличение содержания трансаминаз (АЛТ и ACT) в конце курса химиотерапии не имеет серьезного клинического значения. Гепатотоксические реакции чаще встречаются у лиц с быстрым типом ацетилирования ГИНК;
возможно раздражение ЖКТ. Показаны препараты висмута и альмагель, однако последний резко нарушает всасывание препаратов из ЖКТ;
стимуляция коры надпочечников, приводящая к гинекомастии, дисменорее, кушингоиду, увеличению содержания сахара в крови, подъему системного и легочного АД, усилению ишемии миокарда у пожилых.

Введение повышенных доз изониазида в/в особенно часто приводит к побочным реакциям (в 51 % случаев); отмечают учащение реакций со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем. В единичных случаях отмечены тяжелые лихорадочные реакции при химиопрофилактике изониазидом.

Передозировка и отравления ГИНК сопровождаются тошнотой, рвотой, нарушением зрения и невнятной речью, позднее возможны угнетение дыхания, ступор, кома, трудно купируемые судороги. Если помощь не оказана или оказана в недостаточном объеме, возможен смертельный исход. Прежде всего обеспечивают контроль за дыханием, при необходимости пациента переводят на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Судороги могут быть купированы в/в введением барбитуратов короткого действия или пиридоксина из расчета 1 мг витамина на 1 мг изониазида. Необходимы срочное исследование крови на содержание сахара и электролитов, а также контроль за кислотно-щелочным состоянием и клубочковой фильтрацией для решения вопроса о необходимости проведения гемодиализа. При отравлении таблетками показано промывание желудка (эффективно в течение нескольких часов после отравления).

Выявление метаболического ацидоза — показание к немедленному введению бикарбоната натрия однократно или повторно (ориентируются по рН, концентрации натрия и т.д.). Изначально показаны осмотические диуретики; их введение продолжают еще несколько часов после выраженного улучшения состояния. Контролируют объем принимаемой и выделяемой жидкости.

Противопоказаниями являются индивидуальная непереносимость изониазида (лекарственная лихорадка или артриты), эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепатиты во время приема изониазида, острая печеночная недостаточность любой этиологии, выраженный атеросклероз.

ГИНК в дозах, превышающих 10 мг/кг, противопоказан при ишемической болезни сердца, гипертонической болезни 2—3 стадии, ЛСН III степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, хронической почечной недостаточности, остром гепатите и циррозе печени.

Формы выпуска. Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г, 10%-ный раствор для в/в и в/м введений (25 мг/мл) в ампулах по 2 мл. Гидразид выпускают в растворе (100 мг/мл). Отпуск препаратов ГИНК без рецепта запрещен.

Дозы. Препараты ГИНК чаще принимают ежедневно, а также в интермиттирующем режиме — через день или 2 раза в неделю.

Изониазид назначают обычно внутрь после еды в дозе 10 мг/кг (до 15 мг/кг), но ВОЗ допускает 5 мг/кг (взрослым 300 мг/сутки) при ежедневном и 15 мг/кг при приеме 2—3 раза в неделю (не более 750 мг/сутки). Длительность курса не ограничена. Показано в/м введение 10%-ного раствора изониазида во всех случаях лечения туберкулеза, но особенно при сопутствующих заболеваниях ЖКТ, уклонении больных от приема внутрь и контролируемой специфической терапии на амбулаторном этапе.

При экспресс-внутривенном введении применяют дозу 15 мг/кг и через 30 мин в/м вводят 4 мл пиридоксина (частота побочных реакций при экспресс-внутривенном введении достигает 29 %, а при капельном введении — 35 %). Растворяют ГИНК только в воде для инъекций. Обычно в/в капельно вводят 0,2%-ный раствор изониазида из расчета 10—15 мг/кг.

Изониазид назначают также в виде ингаляций, эндолюмбально (до 2,5 мг/кг), внутриплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. При внутрикавернозном введении преимущество отдают инсуффляции сухого вещества, поскольку минимальное время экспозиции препарата должно быть не менее 1,5 ч.

Метазид, фтивазид, салюзид. К препаратам группы ГИНК относят метазид (Methazidum, доза 20 мг/кг/сутки) и фтивазид (Phthivazidum с характерным запахом ванили, доза 30—40 мг/кг/сутки) в таблетках по 0,5 г. Максимальная суточная доза для фтивазида и метазида — 2 г. Существует также салюзид растворимый (Saluzidum solubile) в виде 5%-ного раствора для введения п/к, в/м, в/в, эндолюмбально, в аэрозоле и эндобронхиально.

Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, синтезированный в 1963 г., производное рифампицина SV (продукт Streptomyces mediterranei). Представляет вещество кирпично-красного или оранжевого цвета с суммарной формулой C43H58N4O12, и молекулярной массой 822,95. Хорошо растворим в метаноле, этилацетате, хлороформе и других органических растворителях. Растворимость в воде уменьшается при щелочном рН и возрастает при кислом.

Фармакодинамика. Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в чувствительной к нему бактерии. Взаимодействуя с РНК-полимеразой микроба, антибиотик не угнетает активность этого вещества у млекопитающих. Особенно сильно он действует на быстро размножающиеся, расположенные внеклеточно микроорганизмы, но активен и в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей. В очагах поражения рифампицин создает концентрацию, почти в 100 раз превышающую МИК для М. tuberculosis.

Фармакокинетика. Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ. При приеме вместе с пищей усваивается хуже. Если препарат принят натощак, концентрация становится максимальной через 2 ч, если после еды — через 4 ч. После абсорбции рифампицин довольно быстро накапливается в желчи. Через 6 ч в желчи оказывается почти вся принятая доза в деацетилированной форме. Метаболит рифампицина сохраняет антибактериальную активность. Рифампицин на 60—90 % связывается с белком, растворяется в липидах. Большая часть несвязанного препарата не ионизирована и потому легко диффундирует в ткани, значительное количество поступает в спинномозговую жидкость. Рифампицин способен накапливаться в легочной ткани и длительно сохранять концентрацию в кавернах (через 12 ч после приема 0,45 г препарата его содержание в стенке каверны составляет 1,8 мкг/г). Интенсивное проникновение препарата в слюну, мочу и слезы приводит к их красному окрашиванию (возможна необратимая окраска глазных контактных линз). Максимальная концентрация в среднем составляет 10 мкг/мл (от 4 до 32 мкг/мл), время полувыведения колеблется в пределах 3—5 ч. При в/в введении (300—600 мг в течение 30 мин) его концентрация в плазме достигает 9—17 мкг/мл. При повторном приеме скорость выведения рифампицина увеличивается (период полувыведения уменьшается до 2,5 ч). Бактериостатический индекс препарата от 20 до 120, а бактериостатическая активность составляет 0,1—1,0 мкг/мл. До 15 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде. После прекращения приема препарата его обнаруживают в желчи и моче еще в течение 60 ч.

Далее по теме: