Общие сведения
Суспензия (suspensium) — жидкая лекарственная форма, представляющая собой дисперсную систему, в которой твердое вещество взвешено в жидкости. Суспензии состоят из дисперсионной среды (воды, растительных масел, глицерина и т.п.) и дисперсной фазы (частиц твердых лекарственных веществ, практически нерастворимых в данной жидкости). От коллоидных растворов суспензии отличаются большими размерами взвешенных частиц (более 0,1 мкм). Поперечник частиц дисперсной фазы в суспензии находится в пределах 0,1—100 мкм. В зависимости от величины частиц различают тонкие (0,1 — 1 мкм) и грубые (более 1 мкм) суспензии. Суспензии образуются в случае, если вещество не растворяется в данной среде (например, магния окись, цинка окись нерастворимы в воде), вводится в количестве, превышающем предел его растворимости (например, гидрокортизон в концентрации выше 0,2 %) или при взаимодействии веществ, растворимых порознь, но образующих нерастворимые соединения (например, при растворении бензилпенициллина раствором новокаина образуется нерастворимая новокаиновая соль бензилпенициллина). Кроме того, суспензии могут возникать и при замене растворителя, т.е. жидкой среды (например, при разбавлении спиртовых растворов водой или наоборот). Назначают суспензии для внутреннего и наружного употребления; реже — внутримышечно или в полости тела, т.е. в брюшную или грудную полости.
В фармацевтической практике в форме суспензий чаще всего назначают вещества для внутреннего употребления — микстуры-суспензии. Взвешенные частицы часто являются компонентами примочек, микстур, составов для спринцеваний, полосканий, капель, линиментов и т.п. Пастообразные суспензии с вязкой дисперсионной средой (например, с вазелином) широко применяются в качестве мазей. Суспензия, введенная больному в виде инъекций, увеличивает период терапевтического действия лекарственного вещества. С точки зрения эффективности действия суспензии занимают промежуточное положение между растворами и тонкими порошками.
Чем меньше размер дисперсной фазы в суспензии, тем более (при прочих равных условиях) выражено ее терапевтическое действие. Суспензии как лекарственные формы имеют преимущество перед порошками и таблетками, так как твердые частицы в них более тонко диспергированы, поэтому поверхность их контакта с тканями увеличивается. Отпуск лекарственных веществ в виде суспензии дает возможность получить пролонгированное действие. Так, суспензии лекарственных веществ в жирных маслах или суспензии, содержащие частицы лекарственного вещества, покрыты защитными оболочками, нерастворимыми в желудочном соке, и оказывают терапевтический эффект только при расщеплении в кишечнике. Это важно для такого, например, вещества, как цинк-инсулин. Суспензия цинк-инсулина оказывает действие в течение 24—36 ч в отличие от растворов, действие которых проявляется приблизительно в течение 6 ч. В некоторых случаях при назначении суспензий снижается отрицательное воздействие желудочного сока на лекарственные вещества, находящиеся в виде мелких частиц, по сравнению с истинными растворами, где лекарственные вещества находятся в форме ионов и молекул. У суспензий, как и у других лекарственных форм, имеются свои преимущества и недостатки. К последним относится возможность гидролитического разложения лекарственного вещества при хранении суспензии в результате длительного взаимодействия с дисперсионной (в основном водной) средой. Преимуществами являются удобство приема, возможность исправления вкуса и запаха (корригирования), что имеет существенное значение в педиатрической практике, а также возможность отпуска в виде сухого полуфабриката, который впоследствии суспендируют добавлением воды непосредственно перед употреблением (это позволяет хранить действующие вещества достаточно длительное время). В зависимости от физико-химических свойств веществ, образующих дисперсную систему, различают суспензии из поверхностно-лиофильных нерастворимых веществ (белая глина, бентонитовых глин, магния окиси, цинка окись, висмута субнитрата и др.) и суспензии из поверхностно-лиофобных веществ (камфоры, серы, фенилсалицилат, ментола и др.). Приготовление суспензий из гидрофильных ненабухающих препаратов начинается с тщательного растирания твердой фазы в ступке сначала в сухом виде, а затем с небольшой порцией жидкости (растворителя). Согласно правилу Дерягина для эффективного диспергирования количество жидкости не должно превышать половины массы твердой фазы. Полученную массу разбавляют примерно в 10 раз в отпускном флаконе. Остаток на дне ступки снова растирают, разбавляют жидкостью и сливают верхний слой суспензии. Операцию повторяют до тех пор, пока весь препарат не будет полностью диспергирован и получен в виде тонкой взвеси. Этот способ особенно удобен для приготовления суспензий гидроокиси магния (с содержанием вещества 8—10 %), кальция карбоната, кальция глицерофосфата, висмута нитрата основного, крахмала, окиси цинка и других ненабухающих гидрофильных препаратов. Если диспергированный препарат набухает (теальбин), его растирают очень тщательно в сухом виде, так как добавление жидкости понижает хрупкость и затрудняет диспергирование. Характерным свойством суспензий является их оптическая неоднородность. Мутность является неотъемлемым внешним признаком суспензии и обусловливается наличием нерастворимых частиц, которые непроницаемы для световой волны. Степень мутности суспензий может быть весьма различной и в значительной мере определяется концентрацией взвешенной фазы и степенью ее дисперсности, т.е. размером частиц. Одной из важнейших особенностей суспензий является их седиментационная неустойчивость, которая определяет способы изготовления, отпуска, хранения и приема данных лекарственных форм. Седиментационная неустойчивость заключается в неизбежном оседании взвешенных частиц под воздействием силы тяжести и проявляется двумя способами. Во-первых, частицы могут оседать сами по себе, не слипаясь (в этом случае суспензия агрегативно устойчива, т.е. частицы ее устойчивы к слипанию — агрегации). Если же частицы, оседая, слипаются под воздействием молекулярных сил и образуют агрегаты (хлопья), то такая суспензия агрегативно неустойчива.
В некоторых случаях при коагуляции суспензий образуются большие хлопья, плохо смачиваемые дисперсионной средой и всплывающие на поверхность (флокуляция). Седиментационная неустойчивость суспензий приводит к постепенному нарушению однородности состава лекарства вплоть до полного осаждения или всплывания дисперсной фазы. Поэтому в случае, когда суспензию дозируют, существует опасность нарушения точности дозировки лекарственных веществ при приеме. При надлежащем приготовлении суспензий отстаивание дисперсной фазы может быть существенно замедленным, а нарушения дозировки соответственно уменьшенными. Однако полностью устранить эти нарушения практически невозможно.
Для обеспечения более точной дозировки лекарственных веществ необходимо, чтобы суспензии при хранении были устойчивыми.
Однако выше показано, что характерной особенностью суспензий является их способность к седиментации, скорость которой во многом зависит от степени дисперсности частиц, а также от некоторых других факторов. Так, для шарообразных частиц с поперечником от 0,5 до 10 мкм скорость осаждения в вязкой среде подчиняется закону Стокса: скорость осаждения частиц прямо пропорциональна квадрату их радиуса, разности плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды, ускорению силы тяжести и обратно пропорциональна вязкости дисперсионной среды. Закон выражается формулой:
v = 2 х r2 х (d1 — d2) х g / 9 х h, где
v — скорость, оседания частиц, м/с;
r — радиус частиц, м;
d1 — плотность фазы, г/м3;
d2 — плотность среды, г/м3;
h — вязкость среды;
g — ускорение свободного падения в м/с2.
Таким образом, стойкость суспензионной взвеси будет тем больше, чем меньше будет размер частиц, чем ближе будут значения плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды и чем больше будет величина вязкости дисперсионной среды. Следует учитывать, что закон Стокса неприменим при величине частиц меньше 0,5 мкм, так как в этом случае броуновское движение препятствует их слипанию. Кроме того, закон Стокса для фармацевтических суспензий не является абсолютно точным, так как в нем не отражены факторы, от которых также зависит стойкость взвеси (гидрофильность или гидрофобность нерастворимых частиц, т.е. смачиваются или не смачиваются дисперсные частицы дисперсионной средой). Этот закон справедлив только для шарообразных частиц, в то время как в фармацевтических суспензиях содержатся частицы различной формы. Несмотря на это, закон Стокса указывает на возможность изменения факторов, повышающих устойчивость суспензий. Ими в первую очередь являются размер частиц дисперсной фазы (величина второго порядка) и вязкость дисперсионной среды, которая обеспечивается введением в состав суспензий ВМС (слизей, эфиров целлюлозы, твинов и др.). Необходимое измельчение гидрофобных веществ достигается растиранием их в ступке с прибавлением небольшого количества смачивающей жидкости. Адсорбируясь на поверхности твердых частиц, жидкость понижает запас свободной поверхностной энергии и, таким образом, препятствует соединению мелких частиц, облегчает их дальнейшее диспергирование. Последнее обстоятельство связано с тем, что смачивающая жидкость проникает в поверхностные микротрещины твердых частиц и оказывают расклинивающее действие (эффект Ребиндера). Чем выше энергия смачивания, тем сильнее выражен расклинивающий эффект и тем легче происходит процесс измельчения. Гидрофильные вещества (например, белая глина, магния окись, цинка окись и др.), легче измельчаются в присутствии воды, а лиофобные — в присутствии неполярной жидкости (спирта). Лиофильные вещества, адсорбируя на своей поверхности частицы дисперсионной среды, образуют оболочку, которая препятствует слипанию твердых частиц и превращению их в быстро оседающие хлопья. Лиофобные вещества, напротив, не способны адсорбировать частицы дисперсионной среды, поэтому быстро слипаются и осаждаются. Таким образом, устойчивые суспензии веществ, обладающих относительной смачиваемостью водой (сульфадимезин, сульгин, фталазол, терпингидрат), в водной среде получить невозможно. Для их приготовления необходимо добавлять большое количество сахарного сиропа (около 30 % от массы лекарства) или вводить вспомогательные вещества (стабилизаторы), которые обеспечивают им свойства смачиваемости. В качестве стабилизаторов в фармацевтической практике наиболее часто используют камеди (аравийскую, абрикосовую, трагакант); слизи (пектин, кислоту альгиновую, натрия альгинат, крахмал, желатин и желатозу), производные целлюлозы (метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу), неорганические соединения (бентонит, аэросил, вигум). Кроме того, для повышения устойчивости суспензий часто применяют комбинированные стабилизаторы, обладающие высокой поверхностной активностью и вязкостью. Так, для стабилизации 3%-ной суспензии норсульфазола используют 3%-ный гель натриевой формы бентонита, модифицированный МЦ (5 %).
С помощью 1%-ных растворов метилцеллюлозы и твина-60 можно получить достаточно устойчивые 3%-ные суспензии сульфадимезина и фталазола. Устойчивую 2%-ную суспензию сульфадиметоксина можно приготовить с использованием в качестве дисперсионной среды 2%-ного раствора спирта поливинилового с 0,2%-ным твином-80. Перечисленные стабилизаторы суспензий позволяют значительно повысить качество и эффективность этой лекарственной формы. Количество стабилизирующих веществ зависит от их природы, свойств дисперсной фазы, степени ее измельчения и количества. При приготовлении суспензий из препаратов с нерезко выраженными гидрофобными свойствами (терпингидрата, бензонафтола, фенилсалицилата) на 1 г препарата берут 0,25 г камеди абрикосовой, 0,5 г камеди аравийской или желатозы. Для препаратов с резко выраженными гидрофобными свойствами (ментола, камфоры) количество стабилизирующих веществ увеличивают, т.е. на 1 г препарата берут 0,5 г камеди абрикосовой, 1 г камеди аравийской или желатозы. Действующее вещество тщательно растирают в ступке со стабилизатором, добавляют небольшое количество воды (примерно 1/2 часть общего количества препарата и стабилизатора). В процессе растирания постепенно добавляют остальное количество воды или прописанного раствора.
Затем смесь переносят в отпускной флакон, укупоривают, оформляют.
При изготовлении суспензий с электролитами необходимо учитывать отрицательное действие их концентрированных растворов на защитные свойства растворов камеди и желатозы.
Пример
Rp.: Solutionis Natrii bromidi 0,5 % — 120 ml
Camphorae 1,0
Coffeini-natrii benzoatis 0,5
M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.
В подставку отмеривают 112 мл воды дистиллированной, 5 мл раствора кофеина-натрия бензоата (1 : 10) и 3 мл раствора натрия бромида (1 : 5). В фарфоровой ступке растирают до растворения 1,0 г камфоры с 1 мл 90%-ного этанола, добавляют 1,0 г желатозы и 1 мл приготовленного раствора лекарственных веществ. Смешивают до получения однородной тонкой массы, которую затем смывают раствором кофеина-натрия бензоата и натрия бромида в отпускной флакон. Укупоривают, оформляют. На основании инструкции по использованию массообъемных методов при изготовлении суспензий, содержащих лекарственные вещества в концентрации более 4 %, их готовят по массе.
Пример
Rp.: Zinci oxydi
Talci aa 5,0
Aquae destillatae 100 ml
M. D. S. Протирание.
Общая масса суспензии равна 110,0 г. В ступке смешивают 5,0 г цинка оксида и 5,0 г талька сначала в сухом виде, а затем добавляют приблизительно 5 мл воды дистиллированной (правило Дерягина). Образовавшуюся массу растирают до получения кашицеобразной консистенции, после чего к ней добавляют оставшуюся воду дистиллированную, перемешивая пестиком, переносят во флакон и оформляют.
