Современная отрасль фармацевтических наук, предметом исследования которой являются обширная область взаимоотношений между физико-химическими свойствами лекарственных веществ самих лекарственных форм, технология их приготовления и терапевтическое действие (эффективность), которое они оказывают, называется биотрансформацией.
Растворение (перемешивание жидкостей, а также жидкостей и твердых тел) — основная стадия изготовления растворов, применяемых наружно, внутрь и в виде инъекций, — является довольно частой операцией при изготовлении лекарств. Наиболее важным из всех физико-химических свойств веществ является их способность растворяться в воде или других растворителях, т.е. растворимость. Растворимость количественно определяется концентрацией насыщенного раствора при данных условиях. Она может быть выражена теми же способами, что и концентрация (в процентах растворенного вещества или в молях на литр раствора), однако наиболее часто растворимость выражают числом граммов данного вещества, растворяющихся в 100 мл растворителя при определенной температуре. Показатели растворимости в разных растворителях приведены в частных статьях. В отдельных случаях приводятся конкретные соотношения веществ и растворителя (табл. 8).
Огромную роль при перемешивании жидкостей и приготовлении растворов играет природа растворяемого вещества и растворителя. Одно и то же вещество в разной степени растворимо в различных растворителях, и наоборот — различные вещества смешиваются с одним и тем же растворителем по-разному.
С практической стороны существенно важным руководящим правилом, позволяющим до известной степени разобраться в общих закономерностях растворимости, является давний принцип — “подобное растворяется в подобном” установленный еще алхимиками.
В настоящее время сущность этого правила растворимости и смешивания жидкостей заключается в том, что растворимость рассматривается как следствие сходства в строении молекул растворяемого вещества и растворителя. Это структурное сходство, во-первых, обусловливает возможность самопроизвольного перемешивания друг с другом молекул, близких по строению и свойствам, во-вторых, определяет сходство в природе межмолекулярных сил в растворе. Вышеуказанное правило растворимости сводится к тому, что растворители, состоящие из неполярных или малополярных молекул (петролейный эфир, бензин, жидкий парафин, триглицериды жирных кислот и т.д.) хорошо смешиваются с неполярными или малополярными соединениями. Вещества, построенные из молекул большой полярности, смешиваются (растворяются) в таких растворителях хуже. Наконец, соединения, обладающие максимальной полярностью (например, построенные по ионному типу) вообще не смешиваются с такими растворителями. Наоборот, растворители с резко выраженной полярностью молекул (например, Н2О — вода) хорошо смешиваются с полярными, иогенными соединениями и плохо растворяют неполярные вещества. Простейшее перемешивание жидкостей имеет место в тех случаях, когда между молекулами растворяемого вещества и растворителя не происходит никаких химических взаимодействий, когда исходные вещества мало отличаются друг от друга по свойствам, а их молекулы близки по размерам и структуре. В подобных случаях условия, в которых находятся молекулы чистого вещества, мало отличаются от условий, в которых они находятся в растворах. При наличии примерно одинаковых размеров молекул они проникают из одного слоя в другой с одинаковой скоростью, а свойства их при смешивании друг с другом не изменяются. В указанных случаях смешивание жидкостей обусловливается диффузией одного вещества в другое. Образование смеси (раствора) не сопровождается заметными тепловыми эффектами и изменениями объема, так как не происходит большой затраты энергии.
Однако гораздо чаще растворяемое вещество и растворитель существенно отличаются друг от друга, а молекулы растворяемого вещества попадают в иные условия, чем в чистом исходном веществе. Различия в химической структуре исходных компонентов смеси (раствора) обычно приводят к различным межмолекулярным взаимодействиям между ними, таким как реакция между диполями, образование водородных связей, диссоциация на ионы, распад ассоциантов и др. Как известно, полярные соединения являются сочетанием противоположно заряженных ионов и обладают поэтому пространственно несовпадающими электрическими полюсами молекулами (ионами), т.е. возникает дипольный момент, а значит, электростатическое взаимодействие между разноименными полюсами различных молекул, это, в свою очередь, приводит к растворению полярных веществ друг в друге.
Типичные неполярные соединения, (например, предельные углеводороды) характеризуются прочными внутримолекулярными ковалентными связями между атомами углерода, а также углерода и водорода. Внутри молекулы неполярных соединений нет электростатического взаимодействия, что приводит к отсутствию возможности электростатического взаимодействия этих молекул с молекулами полярного растворителя (например, Н2О — воды), т.е. неполярное вещество не может быть растворено в полярном растворителе. При смешивании неполярных соединений с неполярным веществом, подвижные молекулы этих веществ, беспорядочно двигаясь, постепенно занимают положение, обеспечивающее синхронизацию “бегущих диполей” всех молекул, возникающие при этом дисперсные силы обусловливают растворение (полное смешивание) одного вещества другим.
Введение в неполярную молекулу (посредством химических реакций) полярных групп (—ОН, —NH2, —СООН, —СО2ОН, —NO2 и т.п.) приводит к появлению выраженного электрического заряда того или иного знака. Наличие последнего порождает взаимодействие полярной группы с молекулами полярных растворителей.
Если соединение семиполярно (частично полярное), то процесс смешивания зависит от соотношения между полярной и неполярной частями молекулы. Большой неполярный радикал (углеводородный) при малом количестве полярных групп приводит к преобладанию растворимости в неполярных растворителях, малый углеводородный радикал или значительное количество полярных групп, или их высокая активность обусловливают соответственно высокую растворимость в полярных растворителях. Негативным фактором, препятствующим смешиванию, являются электромагнитные силы сцепления, действующие внутри ассоциантов молекул жидкости. Если молекулы смешиваемых веществ притягиваются друг к другу сильнее, чем к молекулам другого вещества, то смешивания (растворения) не происходит. Растворимость, как было доказано многочисленными лабораторными опытами, сильно зависит от температурных условий. В подавляющем большинстве случаев повышения температуры существенно увеличивает растворимость. Однако из каждого правила бывают исключения. Например, гидроокись кальция, кальция глицерофосфат, паральдегид при повышении температуры уменьшают (и существенно) свою растворимость. Растворимость в воде 10-водного натрия сульфата увеличивается при повышении температуры до 34 °С, при дальнейшем повышении температуры падает.
При растворении различных лекарственных препаратов, как уже говорилось, необходимым условием является приведение в соприкосновении растворяемого вещества и растворителя. В аптечной практике чаще всего жидкости смешивают в стеклянной посуде. Тонкостенные сосуды (колбы, химические стаканы и т.п.) используются очень редко. Для практической работы, как правило, используются толстостенные широкогорлые емкости, по традиции эти емкости называются цилиндрами.
Жидкие лекарственные средства согласно инструкциям Государственной фармакопеи приготавливают в аптеках весообъемным методом и отпускают по объему в миллилитрах. Порядок смешивания жидких ингредиентов лекарственного препарата состоит в том, что сначала в цилиндр отмеривают требуемое количество воды (в большинстве случаев именно вода является растворителем), в которой растворяют отмеренный медикамент.
Ядовитые и сильнодействующие вещества после проверки доз добавляют в рассчитанное количество воды в первую очередь. Общий объем жидких лекарственных препаратов определяется суммированием объемов жидких ингредиентов. При растворении друг в друге жидкостей, не очень существенно отличающихся по количеству, вначале берут препарат, назначаемый в меньшем количестве. Жидкости, назначенные в небольших количествах (1—5 мл), а также сильнолетучие и пахучие жидкости и концентрированныя кислоты всегда необходимо отмеривать в отдельном небольшом сосуде и прибавлять к заранее отмеренному растворителю. Концентрированные кислоты, особенно серную кислоту, прибавляют к растворителю понемногу (тонкой струйкой) при постоянном размешивании. Настойки, жидкие экстракты, сиропы, спиртовые растворы добавляют к воде в последнюю очередь. Вязкие густые препараты (ихтиол) отмеривают сначала в фарфоровую или эмалированную чашку и растворяют с помощью пестика, постепенно прибавляя растворитель. Для ускорения растворения, как уже говорилось, применяют перемешивание раствора, температурные воздействия.
Польза перемешивания обусловлена тем, что частицы растворяемого вещества (не всегда) оказываются более тяжелыми, чем молекулы чистого растворителя, поэтому растворяемое вещество опускается на дно.
Дальнейшее растворения происходит самостоятельно за счет диффузного движения молекул, электростатических сил и иного, но происходит очень медленно. Перемешивание ускоряет этот процесс. Для ускорения растворения часто прибегают к нагреванию. Нагревание осуществляется иногда применением предварительно подогретого растворителя, иногда применением непосредственного нагревания компонентов растворов на водяной бане, электрической бане, на огне (крайне редко).
Применение этого приема основано на значительном уменьшении вязкости жидкости, а также увеличении скорости теплового движения частиц (диффузии), происходящих при нагревании. Кроме того, при нагревании уменьшается величина диэлектрической силы растворителей и величина энергии процесса смешивания.
С указанными обстоятельствами связан факт уменьшения растворимости при нагревании ряда веществ. При нагревании водных растворов резко усиливаются процессы гидролиза. Во избежание необратимого глубокого разрушения смеси, связанного с образованием нерастворимых осадков, при смешивании легкогидролизующихся препаратов не следует применять нагретые растворители.
В большинстве случаев приготовленные растворы чистыми не являются в результате того, что вещества, из которых получают тот или иной раствор имеют примеси. Эти примеси удаляют путем процеживания или фильтрования. Более подробно об этом будет описано в соответствующей главе.
Наряду с приготовлением растворов из чистых лекарственных веществ и растворителей в аптечной практике получило широкое применение употребления различных концентрированных растворов. Концентрированные растворы обычно приготавливаются заранее и играют роль полуфабрикатов (заготовок). В случае надобности эти заготовки разбавляют (смешивают) с соответствующим количеством растворителя и превращают в обычные лекарственные препараты. При использовании концентрированных растворов резко сокращаются кропотливые операции взвешивания ингредиентов, расход вспомогательной посуды, фильтров, увеличивается точность дозировки и сокращается возможность ошибок. Концентрированный раствор может быть использован в качестве заготовки, если обладает достаточной устойчивостью при хранении. Кроме того, заготовки должны в обязательно порядке храниться в определенных, установленных опытным путем условиях, исключающих порчу ингредиентов. Каждый концентрированный раствор имеет определенный срок годности, который должен строго соблюдаться. Например, 10%-ный раствор кальция хлорида в обычных условиях (комнатная температура, нормальное атмосферное давление) в аптеке может храниться не более 5 суток, 10%-ный раствор магния сульфата — не более 15. Сроки хранения концентрированных растворов установлены специальной Инструкцией “По приготовлению жидких лекарственных средств весообъемным методом” Министерства здравоохранения РФ. Все концентрированные растворы после приготовления подлежат обязательной проверке — качественной и количественной (на точность концентрации). Концентрированные растворы должны быть приготовлены в условиях строгой стерильности. Это необходимо для исключения загрязнения растворов различной микрофлорой. Необходимо иметь в виду, что появление мути, каких-либо хлопьев, осадка делает такой раствор непригодным для применения. Правильное приготовление растворов зависит от умения быстро и безошибочно рассчитать необходимое количество концентрата и растворителя для приготовления требуемого лекарственного средства. На практике очень часто приходится определять необходимое количество заготовки (концентрированного раствора) по его концентрации (в %) для приготовления исходного раствора (лекарственного средства) определенной концентрации (в %). Иными словами, сколько нужно взять А%-ного концентрированного раствора для получения V мл разведенного раствора с концентрацией В%-ного? Разумеется, А > В.
Если необходимое количество заготовки х мл, то соответственно понятию процента как 1/100 части количество растворенного вещества в концентрированном растворе должно быть равно:
A х (Х / 100), а в получении В х (V / 100).
Обе величины должны быть равными:
А х (Х / 100) = В х (V / 100).
После решения уравнения имеем:
Х = V х (В / А) (мл).
Отсюда легко определить необходимое количество растворителя (У):
У = V – Х (мл).
Иногда имеется необходимость приготовления раствора заданный концентрации из двух заготовок. Например, имеется два раствора с концентрациями А % и С %. В каком соотношении должны быть смешаны эти растворы, чтобы получилось V мл раствора с концентрацией в %? Понятно, что А > B > C. Предположим, что для определения количества в % раствора необходимо взять Х мл А%-ного раствора.
Для этого необходимо (V – Х) мл С%-ного раствора:
А х Х + С (V – Х) = В х V.
Отсюда:
Х = V х ((В – С) / (А – С)) (мл).
Весьма удобным для разведения концентрированных растворов является так называемое правило смешения. Предположим, что из двух растворов с концентрациями А % и С % нужно приготовить В%-ный раствор (условие прежнее (А > В > С). В каком соотношении нужно смешать исходные растворы? Обозначим искомые количества Х (А%-ный раствор) и У (С%-ный раствор).
Очевидно, что количество приготовляемого В%-ного раствора должно равняться (Х + У), тогда:
АХ + СУ = В (Х + У) и Х / Y = (В – С) / (А – В).
Приравнивая соответственные члены отношений, получаем:
Х = В – С и У = А – В.
Теперь напишем условия нашего задания и найденный результат следующим образом:
А (В – С)
В
С (А – В)
Запомним, что один из ответов нашего задания, относящийся к А%-ному раствору, получается вычитанием заданных концентраций (меньшей из большей) по диагонали снизу вверх направо (В – С), а второй, относящийся к С%-ному раствору, таким же путем, но по направлению сверху вниз направо (А – В). Нужно твердо запомнить что получаемые ответы записываются против соответствующих растворов. Например, в каких соотношениях нужно смешать 30 и 15%-ные растворы, чтобы получить 20%-ный раствор?
Записываем по схеме:
30 5
20
15 10
Следовательно, нужно смешать 5 частей 30%-ного раствора и 10 частей 15%-ного раствора.
В результате получится 15 частей 20%-ного раствора. Еще один пример. В каких соотношениях нужно смешать воду (принимаем ее за 0%-ный раствор) и 25%-ный раствор, чтобы получить 6%-ный раствор?
Записываем:
25 6
5
0 19
Следовательно, нужно смешать 6 частей 25%-ного раствора и 19 частей Н2О (воды). В итоге будет получено 25 частей 6%-ного раствора.
Кроме смешивания исходного вещества с водой, в технологии лекарств широко используются спиртовый, глицериновый, масляный, силиконовые растворы. Они обычно применяются в качестве лекарств для наружного употребления. С технологической точки зрения неводные растворители разделяют на две группы — летучие и нелетучие. Летучие растворители — спирт этиловый, хлороформ, эфир, бензин, скипидар. Нелетучие растворители — жирные масла, жидкий парафин, глицерин.
При смешивании с летучими жидкостями следует предусматривать возможность значительных потерь растворителя. Во избежание ошибок при приготовлении нежелательно нагревание, фильтрование, процеживание. Спиртовые, эфирные, бензиновые, хлороформные и скипидарные растворы приготавливают в хорошо закупоривающихся склянках, хранить их долго нельзя. Склянка или какая-либо другая тара, предназначенная для помещения неводного раствора, должна быть сухой, так как вода плохо смешивается с органическими растворителями (кроме спирта и глицерина), изменяет их растворяющую способность и часто ускоряет порчу растворителей (эфира, хлороформа). При приготовлении неводных растворов в сосуд помещают сначала растворяемые вещества, а затем растворитель. Если необходимо приготовить спиртовой раствор, то при отсутствии в рецепте точных указаний на концентрацию растворителя применяют всегда спирт этиловый 90%-ный (объемный процент).
Приготавливая растворы на нелетучих растворителях, следует учитывать ряд важных обстоятельств. Глицерин, жидкий парафин и жирные масла обладают значительной вязкостью. Перемешивание в этих средах происходит медленно. При смешивании жидкостей с нелетучими растворителями рекомендуется подогреть жидкость. Значительная вязкость растворов с перечисленными растворителями влечет за собой большие потери жидкости при различных переливаниях и процеживаниях, поэтому растворы готовят непосредственно в отпускных сосудах. Растворы на жидком парафине и жирных маслах должны приготаввливаться только в сухой посуде, так как эти растворители не смешиваются даже с небольшим количеством воды. Рассмотрим процесс смешивания высокомолекулярных соединений. Высокомолекулярные вещества обладают большим молекулярным весом (не ниже 10 000—15 000) и весьма крупными размерами молекул. К числу высокомолекулярных соединений принадлежат белки, ферменты, целлюлоза, и ее эфиры, крахмал, декстрины, пектины, камед, растительные слизи, естественные смолы, углеводы и т.д. Как правило, высокомолекулярные вещества являются аморфными, т.е. с точки зрения фазового состояния — жидкими веществами, а с точки зрения физических свойств — вязкотекучими. Как и другие истинные растворы, растворы высокомолекулярных соединений являются гомогенными (1-фазными) молекулярно- или ионно-дисперсными системами. Элементарными структурными единицами в этих системах являются гигантские молекулы — макромолекулы высокомолекулярных соединений или их ионы. Огромный размер молекулы является причиной своеобразия в свойствах и поведении полученных в результате смешивания соединений. Растворы высокомолекулярных соединений обладают аномально высоким осмотическим давлением, отличаются высокой вязкостью, зависимостью некоторых свойств раствора от времени его образования. Многие высокомолекулярные вещества обладают большой активностью взаимодействия с дисперсионной средой, приводящей к возможности существования растворов с очень высокими концентрациями растворенного вещества. Набухание — самопроизвольный процесс, характеризующийся постепенным поглощением больших количеств растворителя и одновременным значительным увеличением (до 10—15-кратного) объема набухающего вещества. По современным взглядам процесс набухания — первая стадия растворения (смешивания с растворителем) высокомолекулярных соединений. Нити макромолекул, находящиеся в составе растворяемого вещества, расположены хаотично, не прилегают друг к другу вплотную. Растворитель проникает в промежутки между макромолекулами и заполняет их. Этот процесс протекает достаточно быстро и сопровождается выделением тепла. В результате проникновения растворителя между нитями макромолекул, связи между ними теряются, т.е. освобождаются свободные радикалы, готовые принять новую порцию растворителя. Кроме того, освобожденные цепи макромолекул получают возможность к тепловому движению. Частым случаем начальной стадии набухания высокомолекулярных соединений является гидратация полярных групп этих соединений, опытным путем было установлено, что группа —ОН может принять 3 молекулы Н2О; — СООН — 4 молекулы; —СО — 2 молекулы; —NH — 2 молекулы; —NH2 — 3 молекулы; —CONH (в белке) — 1 молекулу.
Далее в процесс набухания включаются осмотические процессы, приводящие к дальнейшему наполнению высокомолекулярного вещества растворителем. Последний не только заполняет все промежутки между макромолекулами, но и раздвигает их звенья и цепи. Сами макромолекулы вследствие значительной длины и спутанности друг с другом проникают в растворитель вначале крайне незначительно. Обычно они лишь частично внедряются в растворитель своими освободившимися радикалами и сегментами, т.е. лишь частью цепей. Далее происходит постепенное раздвигание и распутывание нитей макромолекул под действием теплового движения, они отделяются друг от друга и начинают (очень медленно) диффундировать в растворитель. Таким образом, набухание превращается в растворение. Этот процесс происходит без заметного теплового эффекта. Повышение температуры увеличивает скорость набухания, но несколько уменьшает его предельную степень. Повышение внешнего давления, перемешивание всегда увеличивают скорость набухания. Значительное воздействие на скорость набухания некоторых высокомолекулярных соединений (например, белков) оказывает “возраст” вещества. Свежие вещества обладают большей степенью и скоростью набухания. Большое значение имеет молекулярный вес вещества.
Чем больше молекулярный вес, тем медленнее происходит процесс набухания и растворения (смешивания). С уменьшением молекулярного веса растворение высокомолекулярных веществ становится более сходным с растворением низкомолекулярных соединений. Высокомолекулярные вещества, обладающие сферическими молекулами (гликоген, гемоглобин), растворяются быстро (не отмечается постепенного набухания), так как силы сцепления у сферических молекул значительно меньше, чем силы сцепления в цепной молекуле.
В ряде случаев при наличии прочных “сшивающих” связей (у белков) полного растворения вообще не бывает, набухание является ограниченным и приводит к образованию студенистой массы — упругого студня.
Это и есть насыщенный раствор плохо растворимого высокомолекулярного соединения. При повышении температуры упругие студни разжижаются и неограниченно смешиваются с растворителем.
Вообще, вязкость растворов высокомолекулярных соединений варьируется в широких пределах, она зависит от концентрации, температуры, наличия примесей, а также внешних механических воздействий (взбалтывания, перемешивания). Чем же объясняется вязкость? Дело в том, что длинные нитевидные молекулы, связанные с растворителем и перепутанные друг с другом, образуют густую сетку, которая и является причиной аномально высокой вязкости растворов. Повышение температуры увеличивает тепловое движение молекул, уменьшает степень связи их между собой и молекулами растворителя, таким образом, происходит уменьшение вязкости. Механические воздействия приводят к обратимому явлению — тиксотропин-разрушению структурных образований, а значит, порой к значительному уменьшению вязкости. Прибавление к растворам высокомолекулярных соединений других жидкостей (ингредиентов), растворимых в том же растворителе, может привести к выпадению его в осадок. Этот процесс называется высаливанием. Чтобы избежать образования осадка, существуют строгие правила смешивания веществ — высокомолекулярных соединений, высаливающих веществ и растворителя. При приготовлении таких сложных растворов необходимо делить растворитель на 2 части, одну использовать для смешивания с высокомолекулярными соединениями, другую — для веществ с высаливающим действием (например, спирт, ацетон). Оба полученных раствора затем смешивают друг с другом. Если концентрация высаливающих ингредиентов не очень высока, можно сначала растворить высокомолекулярное соединение (обязательно в первую очередь) в чистом растворителе, а затем добавить в полученный раствор другие ингредиенты (добавление необходимо проводить очень медленно, помешивая раствор). При обратном порядке работы, а также при растворении высокомолекулярного вещества в растворе высаливающих соединений растворение невозможно. В самом простом случае для того, чтобы приготовить раствор какого-либо вещества, достаточно оставить это вещество на некоторое время в контакте с растворителем. Внешние факторы — нагревание, охлаждение, механическое перемешивание могут ускорить или замедлить этот процесс. Однако при этом большинство твердых веществ, а также все газы растворяются (перемешиваются) лишь до известного предела. Например, если в 100 мл воды, имеющей температуру 20 °С, добавить более 36 г натрия хлорида, то он полностью не растворится даже при интенсивном встряхивании.
Такой раствор, в котором взятое вещество больше не растворяется, называется насыщенным раствором при данной температуре.
Любой раствор состоит из растворенного вещества и растворителя, т.е. среды, в которой это вещество равномерно распределено в виде молекул или еще более мелких частиц — ионов. Но не всегда легко определить, какое из веществ является растворителем, а какое — растворенным веществом. Как правило, растворителем считают тот компонент, который в чистом виде существует в том же агрегатном состоянии, что и полученный раствор. Например, в случае водного раствора натрия хлорида растворителем является вода. В том случае, если оба компонента до растворения находились в одинаковом агрегатном состоянии (например, вода и спирт), то растворителем обычно считается компонент, взятый в большем количестве.
Процесс растворения твердого вещества в жидкости протекает следующим образом. Известно, что молекулы всякого вещества находятся в постоянном движении. Если поместить твердое тело в соответствующий растворитель, от его поверхности постепенно отрываются отдельные молекулы, которые благодаря диффузии равномерно распределяются по всему объему жидкости. Причем отделение молекул от поверхности твердого вещества вызывается двумя причинами: с одной стороны, их собственным движением, а с другой — притяжением со стороны молекул растворителя. В растворах (как и в газах, но только гораздо медленнее) протекают процессы диффузии, благодаря которым создается и поддерживается одинаковая во всем объеме концентрация растворенного вещества. Разрушение кристаллической решетки и распределение ионов или молекул по всей массе растворителя, как правило, требуют затраты энергии (при этом происходит охлаждение раствора). В некоторых же случаях наблюдается обратный эффект (например, при растворении аммония хлорида происходит нагревание раствора). Таким образом, одновременно с разрушением кристаллической решетки твердого тела происходит взаимодействие между растворителем и растворяемым веществом, при котором выделяется больше тепла, чем его расходуется на разрушение кристаллической решетки.
В процессе растворения большинства веществ их молекулы прочно связываются с молекулами растворителя, образуя сольваты (гидраты, если растворителем является вода). Образование этих соединений обусловлено полярностью молекул растворяемого вещества, благодаря которой они притягивают полярные молекулы растворителя. В большинстве случаев гидраты являются достаточно неустойчивыми соединениями, разлагающимися уже при выпаривании растворов. Но иногда молекулы воды очень прочно связаны с молекулами растворенного вещества, и при выделении последнего из раствора гидратная вода входит в состав его кристаллов. В качестве примеров можно привести такие вещества, как глюкоза, магния сульфат, меди сульфат, квасцы, кодеин и другие, которые являются кристаллогидратами, включающими в свой состав воду.
Однако наряду с процессом растворения происходит обратный процесс — кристаллизация. Его сущность заключается в том, что перешедшие в раствор молекулы, ударяясь о поверхность еще не растворившегося вещества, снова притягиваются к нему и вновь входят в состав его кристаллов, причем выделение молекул из раствора будет идти тем быстрее, чем больше концентрация раствора. При постоянном увеличении концентрации раствора по мере растворения вещества в определенный момент скорость растворения становится равной скорости кристаллизации, т.е. устанавливается состояние динамического равновесия, при котором в единицу времени растворяется столько же молекул, сколько и выделяется обратно из раствора. При этих условиях концентрация раствора перестает увеличиваться, т.е. раствор становится насыщенным. Другими словами, насыщенный раствор — это раствор, который при данной температуре остается в равновесии с избытком растворяемого вещества.
В случае, если количество растворяемого вещества меньше предела его растворимости при заданной температуре, оно растворится полностью с образованием ненасыщенного раствора.
В таком растворе можно растворить дополнительное количество данного вещества, причем такое растворение будет возможно до тех пор, пока раствор не станет насыщенным.
Лекарственное вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживают его частиц. Для веществ, образующих при растворении мутные растворы, дано соответствующее указание в частной статье Государственной фармакопеи.
Кроме твердых веществ, в жидкостях также могут растворяться жидкости. Некоторые из них неограниченно растворимы друг в друге, т.е. смешиваются в любых пропорциях (например, спирт и вода); другие же взаимно растворяются лишь до определенного предела (например, эфир и вода).
При этом в последнем случае с повышением температуры взаимная растворимость жидкостей увеличивается до тех пор, пока не будет достигнута температура, при которой обе жидкости смешиваются в любых пропорциях.
Растворимость газов в жидкостях выражают коэффициентом поглощения, который показывает, сколько объемов данного газа, приведенных к нормальным условиям, растворяется в одном объеме жидкости при данной температуре и парциальном давлении газа в 1 атм. В отличие от твердых тел и жидкостей растворимость газов с повышением температуры уменьшается. Например, в процессе кипячения можно удалить из воды почти весь растворенный в ней воздух. Этим пользуются для удаления из воды кислорода и углерода диоксида при изготовлении растворов веществ, изменяющихся при воздействии этих газов (например, эуфиллина и др.). Кроме того, растворимость газа в жидкостях зависит от давления. Эта зависимость выражается законом Генри, согласно которому растворимость газа в жидкости прямо пропорциональна его давлению на раствор при неизменной температуре. В некоторых случаях (при высоких давлениях, особенно для газов, химически взаимодействующих с растворителем), наблюдается отклонение от закона Генри.
Растворы газов в воде (водорода хлорида, аммиака, формальдегида и др.) как правило, поступают в аптеки в готовом виде. Их лишь разбавляют водой или другим растворителем до требуемой концентрации.
Наиболее часто при изготовлении растворов в аптеках твердые вещества растворяют в жидкостях. Если этот процесс протекает самопроизвольно, то для большинства растворяемых веществ он длится достаточно долго, и даже те лекарственные препараты, которые обладают довольно высокой растворимостью, растворяются медленно (меди сульфат, амидопирин, кислота борная). Для ускорения процесса растворения можно использовать нагревание или увеличение поверхности контакта растворяемого вещества и растворителя, что достигается предварительным измельчением растворяемого вещества, а также взбалтыванием раствора. Как правило, чем выше температура растворителя, тем больше растворимость твердого вещества, однако иногда при повышении температуры растворимость твердого вещества снижается (например, кальция глицерофосфата и цитрата, эфиров целлюлозы). Увеличение скорости растворения связано с тем, что при нагревании уменьшается прочность кристаллической решетки, увеличивается скорость диффузии, уменьшается вязкость растворителей. В данном случае сила диффузии действует положительно, особенно в неполярных растворителях, где диффузионные силы имеют основное значение (при этом не происходит образования сольватов). Необходимо отметить, что с повышением температуры растворимость отдельных веществ в воде увеличивается резко (кислоты борной, фенацетина, хинина сульфата), а других — незначительно (аммония хлорида, натрия барбитала). Максимальная степень нагревания в значительной степени определяется свойствами растворяемых веществ: одни переносят без изменений нагревание в жидкости до 100 °С, а другие разлагаются уже при слегка повышенной температуре (например, водные растворы некоторых антибиотиков, витаминов и т.д.). Нельзя забывать также, что повышение температуры может вызвать потери летучих веществ (ментола, камфоры и др.). Как уже упоминалось, растворимость твердого вещества повышается также по мере увеличения поверхности контакта между растворяемым веществом и растворителем. В большинстве случаев увеличение поверхности контакта достигается путем измельчения твердого вещества (например, кристаллы винно-каменной кислоты растворяются труднее, чем порошок). Помимо этого, для увеличения поверхности контакта твердого вещества с растворителем в аптечной практике часто пользуются приемом взбалтывания. Перемешивание облегчает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у его поверхности, создает благоприятные условия для растворения.
Итак, cпособность веществ растворяться в том или ином растворителе определяется в основном их химической природой.
При выборе растворителя чаще всего руководствуются давно известным правилом: “Подобное растворяется в подобном” (“Simia similibus solventur”). Это значит, что полярные вещества (натрия хлорид) лучше растворяются в полярных растворителях (воде), а неполярные вещества (парафин, скипидар, камфора, тимол) — в неполярных. Однако из этого правила бывают исключения. Особенно это относится к сложным органическим соединениям, которые содержат как полярные группы, так и неполярные. К ним относятся углеводы, кетоны, органические кислоты, спирты, амины и др. Их растворимость в различных растворителях в основном зависит от преобладания полярных или неполярных групп.
Полярность растворителя обычно характеризуется величиной его диэлектрической постоянной, которая показывает, во сколько раз по сравнению с вакуумом, где e = 1, данная среда ослабляет силы взаимодействия между точечными электрическими зарядами. По величине диэлектрической постоянной растворители можно расположить в один ряд соответственно увеличению их полярности.
Из таблицы видно, что вода по сравнению с другими растворителями обладает огромной полярностью. Этим и объясняются ее высокая ионизирующая способность и разрушение ею кристаллических решеток многих полярных соединений.
Чаще всего в фармацевтической практике растворы готовят в стеклянной посуде. Тонкостенные сосуды (колбы, химические стаканы и т.п.) непрактичны, и используются очень редко. Как правило, используются цилиндры и широкогорлые банки необходимой емкости (подставки). Они более прочны, удобны для быстрого помещения сыпучих препаратов, взвешивания жидкостей и взбалтывания раствора, однако требуют осторожности при применении горячих растворителей и получении саморазогревающихся растворов.
В процессе изготовления растворов необходимо придерживаться определенного порядка растворения лекарственных веществ. Так, при растворении сначала отвешивают или отмеряют растворитель, а затем уже твердые ингредиенты. Это необходимо для того, чтобы исключить случайное добавление лишнего количества растворителя, которое приведет к потере части медикамента и уменьшению его концентрации. При этом также устраняется возможность прилипания медикамента к стенкам сосуда. Жидкие лекарственные препараты (настойки, жидкие экстракты, водные и спиртовые растворы, сиропы, ароматные воды и т.д.) добавляются к водному раствору в последнюю очередь. Добавление к раствору жидкостей производят в порядке возрастающего количества, т.е. вещество с меньшем количеством отвешивают или отмеривают первым, за исключением пахучих веществ, которые взвешивают отдельно и добавляют к готовому раствору в последнюю очередь. Жидкости, назначенные в небольших количествах (1—5 мл), а также сильно летучие, пахучие жидкие ингредиенты и концентрированные кислоты необходимо отмеривать в отдельном небольшом сосуде и прибавлять к заранее подготовленному растворителю. Крепкие кислоты, особенно серную кислоту, прибавляют к растворителю понемногу, тонкой струйкой и при постоянном размешивании. Кристаллические вещества перед растворением обычно растирают в порошок. Если в аптеке имеется готовый порошок, в растирании нет необходимости. В случае, если лекарственные вещества прописаны в значительных количествах, растворение ускоряют легким подогреванием или встряхиванием. Летучие жидкости (настойки, эфирные масла, ароматные воды и т.д.) прибавляют к раствору в последнюю очередь после его охлаждения. Густые, вязкие вещества (ихтиол, экстракты, глицерин и др.) взвешивают сначала в легкой фарфоровой или эмалированной чашке (но ни в коем случае не в ступке во избежание перегрузки весов) и растворяют путем размешивания пестиком в ступке с частью растворителя, а затем добавляют к остальной жидкости. При приготовлении растворов газообразных веществ (например, угольного ангидрида, аммиака и т.п.) необходимо использовать по возможности охлажденные растворители. При изготовлении сложных жидких лекарств одним из показателей качества является достижение однообразного распределения лекарственных веществ в жидкой среде. Это связано прежде всего с необходимостью точного дозирования лекарственного препарата, отдельные порции которого должны содержать соответствующее количество терапевтически активных ингредиентов. Особенно важно это условие при аптечном способе изготовления лекарств, так как их дозировка осуществляется на дому больным с помощью ложки. В некоторых случаях необходимо активное вмешательство в процесс растворения (прежде всего с целью его ускорения). Для этого, как уже указывалось, применяют перемешивание раствора, растирание растворяемого вещества, температурные воздействия.