Основной целью стадии измельчения является достижение более быстрого и полного терапевтического эффекта за счет уменьшения размера частиц и увеличения их количества. Кроме того, тонкоизмельченные вещества лучше смешиваются, меньше расслаиваются при дозировании, а при рассматривании невооруженным глазом в смеси таких веществ не обнаруживаются отдельные частицы ингредиентов, наличие которых в соответствии с указаниями ГФ недопустимо. Скорость и полнота всасывания лекарственного вещества, его концентрация и время пребывания в организме в значительной мере зависят от размера частиц. Например, при уменьшении размера частиц ацетилсалициловой кислоты в 30 раз, ее терапевтическое действие повышается в 2 раза. Уменьшение размера частиц гризеофульвина с 10 до 2,6 мкм позволяет уменьшить общую дозу препарата на 50 % (с 1 до 0,5 г), сохраняя при этом постоянную концентрацию препарата в крови. Наиболее высокая концентрация фенацетина в крови отмечается при применении препарата с размером частиц, равным 75 мкм, а при использовании того же вещества с размером частиц, равным 250 мкм, его содержание в крови заметно снижается.
Повышение терапевтической эффективности с увеличением степени измельченности лекарственных веществ объясняется тем, что уменьшение размеров частиц всегда приводит к увеличению площади поверхности (табл. 2). При этом соответственно увеличивается свободная поверхностная энергия, в связи с чем тонкоизмельченные лекарственные вещества быстрее всасываются, растворяются, адсорбируют выделения кожи и т.д.
Усиление терапевтического действия при уменьшении размера частиц лекарственных веществ может наблюдаться в любой лекарственной форме — суспензиях, мазях и иных, поэтому при измельчении важно соблюдать технологические правила и приемы с целью достижения оптимального размера частиц.
Однако в некоторых случаях чрезмерное измельчение может привести к снижению фармакотерапевтической активности препаратов. Это в значительной степени связано с усилением гидролитических процессов или снижением их стабильности в присутствии пищеварительных соков при увеличении поверхности контакта лекарственного вещества с биологическими жидкостями.
Например, с увеличением дисперсности резко снижается активность таких препаратов, как пенициллин и эритромицин. Отрицательное значение имеет также уменьшение свободной поверхностной энергии в процессе диспергирования за счет адсорбции из воздуха влаги и газов. При этом порошковая смесь становится рыхлой, иногда отсыревает. Частицы слипаются, образуя более крупные агрегаты, а вещества адсорбируются на стенках ступки. Кроме того, при увеличении степени дисперсности повышается вероятность проявления побочных эффектов препаратов. В таких случаях вещества следует назначать в лекарственных формах, в которых они диспергированы в форме крупных частиц или кристаллов. Если в ГФ нет указаний о степени измельчения конкретных порошков, то должны готовиться наимельчайшие порошки.
Порошки, предназначенные для использования в виде вдуваний и присыпок, в качестве дустов, а также зубные порошки должны быть очень тонкоизмельченными. Содержание в зубных порошках крупных и твердых частиц может привести к повреждению эмали зубов.
Нюхательные порошки, которые иногда применяются при респираторных заболеваниях, наоборот, во избежание их попадания в гортань необходимо измельчать до степени средней мелкости.
Твердые вещества можно измельчить до частиц желаемого размера различными способами — раздавливанием, раскалыванием, разламыванием, резанием, распиливанием, истиранием, ударом или их сочетанием.
При раздавливании получаются частицы разного размера и формы. В процессе раскалывания образуются более однородные по размерам и форме частицы, хотя последняя, как и при раздавливании, непостоянна. Размеры и форма частиц при разламывании примерно такие же, как при раскалывании. Резание и распиливание приводят к делению тела на частицы заранее заданных размеров и формы. При истирании получается мелкий порошкообразный продукт.
Поскольку лекарственные вещества, как правило, представляют собой уже измельченные и в большинстве случаев мягкие и вязкие материалы (как кристаллические, так и аморфные), при измельчении порошков обычно используется истирание в комбинации с раздавливанием.
В условиях аптек порошки готовят в ступках, в которых процессы измельчения и перемешивания проводят одновременно. Ступки могут иметь различную форму и размеры и изготавливаются из различных материалов. Наиболее распространены фарфоровые ступки, которые выпускаются разной величины вместе с пестиками. Необходимо помнить, что максимальная загрузка ступки не должна превышать 1/20 ее объема.
В зависимости от размера ступки подбирают пестик, который используют для измельчения помещаемых в ступку материалов (табл. 3).
Следует строго соблюдать время измельчения лекарственных веществ: недостаточное время приводит к неполному измельчению, а превышение его может способствовать уменьшению суммарной поверхности порошка за счет агрегации измельченных частиц.
При измельчении в ступке нескольких лекарственных веществ одновременно каждое из них измельчается независимо друг от друга, поэтому в ступке рациональнее измельчать смесь веществ. Например, смесь глюкозы и кислоты аскорбиновой до равного размера частиц измельчается за 90—95 с, в то время как одна глюкоза — за 118—120 с. Смесь анальгина и фенацетина измельчается за 80—82 с, фенацетин отдельно — за 93—95 с. Исключением в данном случае являются трудноизмельчаемые вещества, где необходимо использование специальных приемов (добавления индифферентных веществ, этанола).
Внутренняя поверхность ступки и головка пестика не должны быть глазурованными, иначе скольжение пестика отрицательно скажется на качестве измельчения. Поверхность головки пестика должна иметь максимально возможное соприкосновение с поверхностью ступки. При измельчении ядовитых и раздражающих слизистые оболочки веществ необходимо использовать ступки с крышками или закрывать ступку бумагой, а лицо — защитной маской и очками. В процессе растирания ступку поддерживают рукой, либо прикрепляют к столу с помощью специального приспособления. Вращение пестика по спирали следует производить кистью руки без участия локтевого и плечевого суставов, равномерно и несильно надавливая на дно и стенки ступки.
Во всех случаях при измельчении небольшое количество лекарственных веществ теряется в порах ступки, количество потерь определяется структурой вещества. Для того чтобы установить последовательность добавления лекарственных препаратов (при производстве сложных порошков), необходимо знать их величину потерь в ступках (табл. 4). Для ступок других размеров величину потери, рассчитанную для ступки № 1, умножают на коэффициент рабочей поверхности, который показывает, во сколько раз возрастают потери вещества при увеличении размера ступки по сравнению с потерями при использовании ступки № 1. Для ступок № 2 и № 3 этот коэффициент равен 2, № 4 — 3, № 5 — 5, № 6 — 10 и № 7 — 14. Взамен ступок для измельчения твердых лекарственных веществ предложены малогабаритные аппараты различной конструкции (например, аппарат М.X. Исламгулова).