Метаболизм (биотрансформация) лекарственных препаратов может происходить в печени, почках, легких, стенке кишечника. Лекарственные вещества, проходящие процессы метаболизма, могут становиться более или менее активными. Чаще метаболизм приводит к превращению жирорастворимых веществ в более полярные, а затем водорастворимые. Эти метаболиты менее биологически активны, а биотрансформация облегчает их экскрецию с мочой или желчью. Некоторые вещества после завершения процессов метаболизма становятся более активными, чем до него.
В итоге, если лекарственное взаимодействие приводит к ускорению метаболизма препарата (объекта), то наиболее вероятно уменьшение времени его биологического действия, однако если активен именно метаболит препарата, то такое же взаимодействие может усилить его действие. Большинство метаболических реакций (окисление, восстановление, гидролиз) происходит в микросомах печени без участия ферментов. Однако в процессах биотрансформации участвуют и некоторые немикросомальные печеночные ферменты (алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, эстеразы, амидазы). Поэтому количество и активность печеночных метаболических ферментов обусловливают вероятность возникновения и выраженность взаимодействия между лекарственными препаратами. На лекарственное взаимодействие определенным образом влияют изменения активности ферментов, возраст, имеющиеся заболевания, врожденные особенности ферментных систем.
В обезвреживании любых поступающих в организм веществ принимают участие ферментные системы окислительного метаболизма. Наиболее важной такой системой является система цитохрома Р450. Большие количества этого фермента определяются в эндоплазматическом ретикулуме или микросомах гепатоцитов и энтероцитах тонкой кишки, низкие концентрации его имеются во внепеченочных тканях (почках, легких, головном мозге). Этот фермент имеет множество изоформ, из них около десятка оказывают влияние на метаболизм лекарственных препаратов. Цитохром 3А4 — основной фермент, обнаруживаемый в печени человека. Он составляет около 30 % от общего количества цитохромов в организме и участвует в метаболизме примерно половины всех лекарственных препаратов. Цитохром 3А4 обусловливает лекарственные взаимодействия в тех случаях, когда происходит индукция или угнетение микросомальных ферментов.
Многие лекарственные вещества и продукты питания могут повышать активность цитохрома Р450 и, следовательно, изменять время полужизни лекарства-объекта. Клинически значимые взаимодействия могут вызывать длительное курение, хронический алкоголизм, прием некоторых противосудорожных препаратов (барбитуратов, карбамазепина). Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов, который может длиться до нескольких месяцев. Ингибирование ферментов группы цитохромов приводит к изменению метаболизма препарата-объекта. Его время полужизни удлиняется, следовательно, повышается его концентрация. Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов (макролидный антибиотик эритромицин). Иногда угнетение нескольких изоформ ферментов вызывает высокие концентрации одного ингибитора. В этом случае доза ингибитора прямо пропорциональна скорости наступления и выраженности его действия.
В целом ингибирование развивается быстрее, чем индукция. Путь введения лекарственного препарата влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. При внутривенном введении препарата взаимодействие развивается быстрее.