Заячья губа и волчья пасть — это врожденные дефекты, возникающие, когда ткань, образующая губу и нёбо, не срастается должным образом во время развития. Расщелина губы — это разрыв или раскол в верхней губе, а расщелина неба — это разрыв или раскол в нёбе.
Исследователи из Боннского университета раскрыли ключ к разгадке основных причин этого состояния.
Этиология возникновения
Расщелина губы и неба являются распространенными врожденными пороками развития, которые связаны с генетическими причинами, хотя конкретные вовлеченные гены еще не идентифицированы. Недавнее исследование, проведенное Боннским университетом , выявило новые корреляции, обнаружив, что мутации рядом с известными генами, такими как SPRY1, могут способствовать повышенному риску заболевания. Кроме того, исследование предполагает причинную роль фактора транскрипции Musculin. Эти результаты недавно были опубликованы в журнале Human Genetics and Genomics Advances.
При расщелинах губы и неба в эмбриональном развитии нарушается формирование ротовой области. На сегодняшний день известно более 45 генетических сегментов, содержащих варианты общего риска.
«Теперь мы также обнаружили обогащение редких вариантов, особенно новых мутаций, в двух из этих регионов», — говорит доктор Керстин У. Людвиг, руководитель группы Эмми Нётер в Институте генетики человека при Университетской больнице Бонна.
Кроме того, исследователи использовали новые методы анализа данных, чтобы найти доказательства того, что фактор транскрипции Musculin также играет роль. «Это предполагает участие эмбрионального развития лицевых мышц в расщелине губы и неба», — говорит ведущий автор Ханна Зигер, член команды Людвига. «Ранее это подозревалось, но еще не продемонстрировано».
Многие генетические исследования сосредоточены в первую очередь на областях генома, которые содержат код для создания белков. «Мы объединили разные подходы для интерпретации редких вариантов в 98% случаев, которые напрямую не кодируют белки», — сообщает Людвиг. Один из этих подходов рассматривает те области генома, с которыми могут связываться факторы транскрипции. Это белки, которые узнают определенные последовательности оснований ДНК, пристыковываются к ним и тем самым влияют на считывание соседних генов. Одним из таких транскрипционных факторов является Musculin.
Доктор Керстин У. Людвиг (слева) и докторант Ханна К. Зигер (справа). Предоставлено: Феликс Хейдер/Андреас Штайн/UKB
С помощью своих специально разработанных методов оценки Зигер смогла показать, что последовательность оснований сайтов связывания Musculin изменяется чаще и в большей степени у пациентов, чем в контрольной группе. «Сценарий оценки, написанный г-жой Зигер, можно использовать и при других заболеваниях», — говорит Людвиг, член Кластера передового опыта ImmunoSensation2.
Как иголка в стоге сена
Команда использовала общедоступные данные секвенирования генома из программы Габриэллы Миллер Kids First, в которой приняли участие более 200 детей с расщелиной губы и неба и их родителей. Вместе с Берлинским институтом здравоохранения и Центром молекулярной медицины Макса Дельбрюка (Берлин) исследователи отфильтровали генетические варианты, которые встречаются только у больных детей, но не у их родителей. Таким образом было собрано более 13 000 таких «новых мутаций». Исследователи сравнили их примерно с 17 000 новых мутаций из семей без этого заболевания.
Теперь цель состояла в том, чтобы идентифицировать те новые мутации у пациентов с расщелиной губы и неба, которые значительно чаще встречались у пациентов, чем у контрольной группы. «Таким образом, мы смогли идентифицировать участок на хромосоме 4. Этот участок близок к гену SPRY1, который, как уже было известно, является геном расщелины губы и неба из-за частых вариантов», — резюмирует Людвиг.
Руководитель исследовательской группы подчеркивает достижения Ханны Зигер, которая выполняла исследование в качестве ведущего автора во время получения докторской степени по медицине, в основном во время пандемии коронавируса:
- «Она с огромной скоростью изучала основы анализа данных и программировала или адаптированы многие инструменты аналитики». В настоящее время Ханна Зигер завершает часть учебного года в Дрездене, после чего весной сдает третий государственный экзамен по медицине. Она также планирует продолжить исследования после завершения учебы.
- Эти результаты исследования дают новое представление о биологических механизмах, которые способствуют расщелине губы и неба. Затем исследовательская группа планирует дополнительно оценить набор данных программы Gabriella Miller Kids First и использовать дополнительные группы пациентов, чтобы более подробно выяснить, участвуют ли и как другие факторы транскрипции в расщелине губы и неба и как варианты риска взаимодействуют друг с другом. .
- Помимо Института генетики человека, в исследовании приняли участие Институт медицинской биометрии, информатики и эпидемиологии, отделение онкологии, Медицинская клиника III и Институт геномной статистики и биоинформатики Университетской клиники Бонна, а также Берлинский институт здоровья и Центр молекулярной медицины им. Макса Дельбрюка (Берлин). Исследование финансировалось программой BONFOR медицинского факультета Боннского университета и Немецким исследовательским фондом.