Красные и оранжевые области на этих тепловых картах человеческого мозга показывают, где ген APOE наиболее активен (два верхних изображения мозга) и где наиболее сконцентрированы клубки тау-белка (два нижних изображения мозга). APOE является самым большим генетическим фактором риска болезни Альцгеймера, а клубки тау приводят к повреждению головного мозга при этой болезни. Сходство двух наборов карт позволило исследователям из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе предположить, что APOE играет роль в том, что определенные области мозга становятся особенно уязвимыми для повреждения болезнью Альцгеймера. Предоставлено: Дайана Хоббс/Вашингтонский университет.
Результаты исследований могут помочь объяснить такие редкие симптомы, как проблемы с речью и зрением.
Ранние признаки болезни Альцгеймера
Первым признаком болезни Альцгеймера обычно является потеря памяти, за которой следуют спутанность сознания и трудности мышления. Эти симптомы отражают типичную картину прогрессивно ухудшающегося повреждения тканей головного мозга. Токсичные скопления белков сначала концентрируются в височных долях мозга — области памяти, а затем распространяются на части мозга, важные для мышления и планирования.
Новое исследование дает ключ к пониманию того, почему определенные части мозга особенно уязвимы для повреждения болезнью Альцгеймера. Все сводится к гену APOE, самому большому генетическому фактору риска болезни Альцгеймера. Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили, что части мозга, где APOE наиболее активен, являются областями, которые подвергаются наибольшему повреждению.
Опубликованные 16 ноября в журнале Science Translational Medicine выводы помогают объяснить, почему симптомы болезни Альцгеймера иногда различаются. Они также выдвигают на первый план малоизученный аспект болезни Альцгеймера, который предполагает, что биологические механизмы, которые еще предстоит открыть, могут играть важную роль в заболевании.
Атипичные формы болезни Альцгеймера
«Существуют некоторые редкие, атипичные формы болезни Альцгеймера, при которых у людей сначала возникают проблемы с речью или зрением, а не проблемы с памятью», — сказал старший автор Брайан А. Гордон, доктор философии, доцент радиологии в Институте радиологии Маллинкродта при Медицинской школе.
«Когда вы сканируете их мозг, вы видите повреждение языка или зрительных областей, но не столько областей памяти. Людей с атипичной болезнью Альцгеймера часто исключают из исследований, потому что легче изучать группу, в которой у всех одинаковый набор симптомов. Но эта неоднородность говорит нам о том, что мы до сих пор не понимаем, как и почему болезнь Альцгеймера развивается именно так. Есть причина, по которой одни области мозга повреждаются, а другие нет, и мы пока не знаем эту причину. Каждая тайна, которую мы раскрываем в связи с этой болезнью, приближает нас к тому, что нам нужно для ее решения».
Болезнь Альцгеймера начинается с белка мозга, известного как бета-амилоид. Белок начинает накапливаться в бляшках за два десятилетия или более до того, как у людей появляются первые признаки неврологических проблем. После многих лет накопления амилоида начинают формироваться клубки тау — другого белка мозга. Вскоре после этого ткани в пораженных участках начинают увядать и отмирать, наступает снижение когнитивных функций.
- Чтобы понять, почему повреждение мозга при болезни Альцгеймера происходит именно там, где это происходит, Гордон и его коллеги, в том числе первый автор Айлин Динсер, лаборант лаборатории Гордона, изучили 350 человек, которые добровольно участвовали в исследованиях памяти и старения в рамках программы Чарльза Ф. и Джоанн Найт в Медицинской школе Альцгеймера.
Исследовательский центр. Участники прошли сканирование мозга, чтобы исследователи могли измерить количество и расположение амилоидных бляшек и тау-клубков, а также объемы различных областей мозга. - Паттерны белковых скоплений и повреждения тканей у добровольцев сравнивали с паттернами экспрессии генов АРОЕ и других генов, связанных с болезнью Альцгеймера, как показано в Атласе человеческого мозга Аллена, подробной карте экспрессии генов в человеческом мозге, составленной Институтом Аллена для наук о мозге.
«Было близкое соответствие между тем, где вы видите высокую экспрессию APOE , и тем, где вы видите клубки тау и повреждение тканей», — сказал Гордон, также доцент кафедры психологии и наук о мозге. «И не только APOE. Если вы посмотрите, скажем, на 20 основных генов, связанных с болезнью Альцгеймера, все они экспрессируются в височных долях по сходной схеме. В этих областях есть что-то принципиально отличное, что делает их уязвимыми для повреждения мозга болезнью Альцгеймера, и это различие, вероятно, заложено с рождения и зависит от генетики человека».
Ген АРОЕ
Каждый человек является носителем той или иной версии гена АРОЕ, но у людей, которые несут вариант АРОЕ4, риск развития болезни Альцгеймера в 12 раз выше, чем у населения в целом, и в более молодом возрасте. Исследователям болезни Альцгеймера давно известно, что APOE4 увеличивает накопление бета-амилоида в мозге людей. Изучая мышей, у которых развиваются клубки тау, но не амилоидные бляшки, Дэвид Хольцман, доктор медицинских наук, Барбара Бертон и Рубен М. Моррис III, заслуженный профессор неврологии, и его коллеги показали, что APOE4 также увеличивает повреждение, вызванное тау, даже без присутствия амилоида.
Для оценки эффекта варианта высокого риска АРОЕ на связанное с тау-белком повреждение головного мозга у людей, исследователи классифицировали каждого участника как носителя варианта высокого риска или нет, и проанализировали белковые кластеры и атрофию в их мозгу.
«У носителей APOE4 больше шансов начать накапливать амилоид, что ставит их на путь развития болезни Альцгеймера», — сказал Гордон. «Затем при том же количестве амилоида они получают больше клубков тау, что приводит к большей атрофии. Это двойной удар по мозгу».
В будущей работе Гордон и его коллеги планируют изучить, как паттерны экспрессии генов связаны с паттернами повреждения тау у людей с атипичной болезнью Альцгеймера.
«Когда мы видим кого-то, у кого есть проблемы со зрением, есть ли особая генетическая сигнатура, соответствующая областям мозга, которые повреждены?» — спросил Гордон. «Мы хотим знать, почему у некоторых людей наблюдаются эти измененные паттерны и что это означает в отношении развития болезни Альцгеймера и способов ее лечения».