12 декабря 2013

Природа хронических заболеваний почек

Исследовательская работа врача-ученого Каталин Сузжтак (Katalin Susztak), доктора медицины, доктора философии, доцента медицины отделения транспорта электролитов в почках и гипертонии Медицинской школы Перельмана при Университете штата Пенсильвания, направлена на попытку понять молекулярные корни хронических заболеваний почек и природу генетической предрасположенности к ним.

В недавней работе «Геномная биология» Сузжтак и ее соавтор, отвечающий за переписку, Джон Грейли из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, Бронкс, штат Нью-Йорк, сообщают, что в ходе полногеномного исследования они обнаружили значительные различия в структуре воздействующих на экспрессию генов химических модификаций ДНК между клетками почек от пациентов с хроническими заболеваниями почек и клетками почек здоровых людей. Это первое исследование, показавшее, что изменения в этих модификациях – краеугольном камне области науки под название эпигенетика – могут объяснить природу хронических заболеваний почек.

Эпигенетика – это наука о том, как активность генов может изменяться без фактических изменений в последовательности ДНК. ДНК может модифицироваться различными химическими группами. В этом исследовании это – метильные группы, которые, как при помощи стикеров в качестве напоминаний, открывают или закрывают области генома, делая их более или менее доступными для чтения в качестве генов.

Хронические заболевания почек – это заболевания, при которых почки повреждаются и не могут надлежащим образом фильтровать кровь. Это может стать причиной скопления отходов в организме, и приводить к другим проблемам со здоровьем, включая сердечнососудистые заболевания, анемию и заболевания костей.

Согласно данным Центров контроля и профилактики заболеваний, более 10% человек в возрасте 20 лет или старше имеют хроническое заболевание почек.

Предыдущие эпидемиологические исследования показали, что неблагоприятные внутриматочные и послеродовые условия играют продолжительную, практически пожизненную роль в развитии хронических заболеваний почек. Неблагоприятные внутриматочные факторы включают маленький для определенного срока беременности размер плода из-за нехватки питательных веществ, или наоборот – крупный для определенного срока беременности размер плода, например в случае, когда у мамы наблюдается связанный с беременностью диабет.

Эксперименты в рамках «Исследования контроля и осложнений диабета» также указывают на то, что пациенты с диабетом, которые не занимались должным образом контролем диабета 25 лет назад, все равно имеют повышенный риск заболеваний почек, несмотря на осуществление хорошего контроля уровня глюкозы в течение многих последующих лет. «Это называется эффектом метаболической памяти», — говорит Сузжтак. «Клетки почек запоминают прошлые неблагоприятные метаболические условия».

Сравнение двух типов клеток

В лаборатории Сузжтак использовались клетки человеческих почек, которые выглядели почти одинаково под микроскопом, однако сильно отличались в том, каким образом каждый тип клеток подвергался воздействию метильных групп. В целом, увеличение количества метильных групп, присоединенных к гену, выключает экспрессию гена, и уменьшение – включает.

Ученые обнаружили, что отличия в метильных группах в клетках больных почек были не на промоторной области, а в основном на энхансерной области, а также поблизости от последовательностей для важных транскрипционных факторов почек. «Все это говорит о значении этих областей в регулировании экспрессии генов», — говорит Сузжтак. Промоторные области находятся спереди генов и поблизости от гена, на который они влияют. Энхансерные области отдалены от гена влияния. Эта особенность указывает на то, что два данных типа клеток, скорее всего, по-разному реагируют на стресс.

«Особенность метилирования связанная с фиброзом почек – в генах, кодирующих коллаген и факторы роста – на ключевых для развития почек участках генома говорит о вероятности того, что эти различия устанавливаются на ранних стадиях развития человека, так как гены Pax2 и Pax8 активны в развивающихся почках у плода», — объясняет Сузжтак.

«Большая часть исследовательских работ, посвященных эпигенетике почек, была до настоящего момента сосредоточена на промоторных областях в клетках рака почек», — говорит Сузжтак. «Разница в дисрегуляции, которую мы обнаружили между двумя типами клеток, может означать, что дисрегуляция при раке может отличаться от дисрегуляции при хронических заболеваниях почек. Пять лет назад эпигентической информации безотносительно к раку не существовало», — говорит Сузжтак.

В целом полученные данные свидетельствуют о вероятности того, что дисрегуляция эпигенетических меток играет роль в хронических заболеваниях почек, воздействуя на пути, которые приводят усилению фиброза. Идентификация генов и белков, связанных с тем, что в этой системе что-то идет не так, может помочь в определении новых биомаркеров и мишеней для препаратов.

Источник: sciencedaily.com

Далее по теме: