20 мая 2013

Генетическая терапия восстановит свертываемость крови

Ген, связанный одновременно и с защитой от бактериальной инфекции и с чрезмерной свертываемостью крови, может предложить способность нового проникновения в суть стратегии терапии тромбоза глубоких вен – образования опасного тромба в глубоко расположенных венах. Ген воспроизводит фермент, который, если будет ингибирован специфической лекарственной терапией, мог бы дать надежду пациентам, склонным к тромбам в глубоких венах, таким как те, которые иногда образуются в ногах во время продолжительных авиаперелетов или во время восстановления после большой хирургической операции.

Исследование, возглавлялось Янминг Вангом, доцентом кафедры биохимии и молекулярной биологии государственного университета Пенсильвании, и Денизой Вагнер, старшим автором десятилетнего исследования тромбоза в Детском госпитале Бостона и на медицинском факультете Гарвардского Университета. Оно опубликовано в онлайн-издании журнала «Труды Национальной Академии Наук» 10 мая 2013 года.

Новые данные бригады — продолжение предыдущего исследования Ванга и других ученых. В более раннем исследовании Ванг и его коллеги показали, что ген по имени Pad4 (пептидиларгинин дейминаза 4) у мышей производит фермент, который играет важную роль в защите организма от инфекции. Исследователи обнаружили, что клетки с функционированием фермента PAD4 в состоянии выстроить вокруг себя защитную, уничтожающую бактерии сеть, которая дублирует NET (внеклеточный нейтрофильный захват).

Теперь, в своем новом исследовании, члены бригады исследовали роль фермента PAD4 в свертываемости крови. Ванг объяснил, что, как часть своего NET-продуцирующего режима работы, PAD4 регулирует формирование хроматина — уплотненной формы ДНК, что ремоделирует клетки для формирования хромосом. «PAD4 ослабляет хроматин, тем самым ослабляя взаимодействие между ДНК и специальными белками, называемыми гистонами. Создающиеся нити хроматина затем объединяются с белковыми волокнами, тромбоцитами, и другими структурами, чтобы стать, не только NET, уничтожающими бактерии, но также и рыхлыми, разрозненными шариками, составляющими кровяной сгусток». Ванг добавил, что у некоторых людей тромб имеет тенденцию формироваться в глубоких венах. Эти тромбы затем могут транспортироваться к сердцу, вызывая его остановку, или к легким, вызывая проблемы с дыханием.

В одном из их экспериментов члены бригады сравнивали мышей с нормальным функционированием гена Pad4 и мышей с дефектным геном. Они нашли что, когда вены были сжаты, генетически нормальные мыши — способные произвести фермент PAD4 – формировали тромбы, как и ожидалось. Однако, генетически видоизмененные мыши — неспособные произвести фермент — обычно не формировали тромбы. Фактически, ученые отметили двукратное различие в формировании тромба между наследственно нормальными и наследственно патологическими мышами в течение шести часов после процедуры. После 48 часов различие достигало 10-кратной величины. «Мы отметили некоторую активность свертываемости у этих наследственно патологических мышей, но тромбы не были столь объемистыми и не сохранялись в течение длительного периода времени», — сказал Ванг. «Ясно, что фермент PAD4 играет критическую роль в формировании кровяного тромба, так же как и в формировании NET, борющегося с бактериями».

В другом эксперименте бригада исследователей переместила белые кровяные тельца (лейкоциты), борющиеся с инфекциями – называемые нейтрофилами — от нормальных мышей к наследственно видоизмененным мышам. Первый автор Ким Мартинод, аспирант Программы специализации по иммунологии медицинского факультета Гарвардского Университета, нашел, что в ответ на сужение вен, эти «спасенные» мыши теперь могли нормально функционировать, формируя тромбы с такой эффективностью, как и мыши с функционированием гена Pad4. Это демонстрирует, что ген Pad4 действительно воспроизводит функционирующий фермент PAD4 в этих лейкоцитах, для того чтобы отрегулировать свертываемость крови.

«PAD4, который у людей также называют PADI4, является необходимым ферментом, вовлеченным во множество расстройств (нарушений)», — объяснил Ванг. «С одной стороны, он играет неотъемлемую часть в системе защиты организма, что мы показали в более ранней работе: это необходимо в продуцировании защитной, уничтожающей бактерии NET. С другой стороны, наша более ранняя работа также показала, что эти действия ферментов заставляют замолчать гены-супрессоры опухолей. Теперь, в нашем новом исследовании, мы начинаем видеть, что его повышенная активность также может быть частью причин того, что некоторые люди страдают от свертываемости крови в глубоких венах». Уонг добавил, что пациенты, склонные к тромбозу глубоких вен, могли бы получить пользу от препаратов, которые нацелены на фермент PAD4. «В новом исследовании могла бы быть разработана и проверена специфическая лекарственная терапия с целью наведения на этот фермент», — сказал Ванг». Если бы мы могли найти способ повернуть назад эффекты фермента, формирующие тромб, мы могли бы быть в состоянии предложить новую надежду пациентам, страдающим от нарушений свертываемости крови и тромбоза глубоких вен».

Кроме Ванга, Вагнер, и Мартинода, другие ученые способствовали этому исследованию. Это Джинг Ху из государственного Университета Пенсильвании; Мелани Демерс, Тобиас А. Фучс, Сиу Линг Вонг и Александр Брилл с медицинского факультета Гарвардского Университета и из Детского госпиталя Бостона; и Морин Галлэнт из Детского госпиталя Бостона.

Исследование финансировалось Национальным институтом сердца, легких и крови при Национальных институтах здоровья и Национальным институтом рака.

Источник: sciencedaily.com

Далее по теме: