5 апреля 2013

Раскрыт механизм мутации белка гистона у детей, страдающих раком мозга

Большинство современных методов лечения рака слишком агрессивны. В попытке уничтожить раковые клетки опухоли, онкологи прибегают к лучевой терапии или химиотерапии, которые приводят к повреждению здоровых тканей. Новое исследование Дэвида К. Эллис из Университета Рокфеллера может подтолкнуть ученых к разработке терапии рака, с помощью которой можно будет с высокой точностью устранять опухоли.

Результаты данного исследования опубликованы в журнале Science Express, наряду с серией последних открытий нескольких международных консорциумов, которые непосредственно связали мутирование белка гистона с редкой формой рака ствола мозга у детей, которую еще называют диффузной внутренней Pontine глиомой (DIPG). Вместе все эти исследования первыми обнаружили, что причиной рака является мутация белков гистона, интерес к исследованию побудил Питер Льюис, научный сотрудник лаборатории Эллиса изучающей биологию и эпигенетику хроматина, возглавляющий данное исследование.

Вместе с ДНК гистон участвует в генной упаковке материала, который называется хроматином. Мутация, происходящая с гистоном Н3, приводит к замене аминокислоты лизина на метионин, при этом подавляется транскрипция соответствующего гена. Обычно, подавление транскрипции гена происходит тогда, когда фермент, называемый метилтрансераза, содержащий SET-доменовые структурные области, прикрепляется к метильной группе и заменяет лизин в позиции 27 гистона Н3. Это очень специфическая химическая реакция, называемая метилированием, которая из-за замены лизина на метионин, приводит к нарушению регулирования гена.

Льюис и его коллеги изучали опухоли DIPG, которые содержали замену лизина на метионин, и определили, что мутировавший гистон Н3 наблюдался примерно в 3,6-17,6 процентов от общего объема Н3 в образцах опухоли DIPG. Они также обнаружили глобальное снижение уровня метилирования гистонов Н3, в случае добавления в здоровые клетки небольшого количества мутированных Н3 гистонов. «Я часто повторял, что каждая аминокислота в гистоне очень важна», — сказал профессор Эллис из Joy and Jack Fishman, — «Данное исследование показало, насколько верно это утверждение».

Исследователи продемонстрировали снижение метилирования гистонов Н3 в результате вмешательства в активность метилтрансферазы или PRC2, из-за мутирования гистонов. Метилирование нормальных Н3 гистонов в следствии PRC2 приводит к рецессии генов, участвующих в клеточном росте. Без метилирования генов, участвующих в этом процессе, вероятно, активируется рост опухолей в DIPG. Для проведения исследования Эллис и Льюис получили финансовую помощь от Национального института здоровья и Онкологического консорциума Старра. Основными сотрудниками, которые принимали участие в проведении исследования являлись Орен Бехер из Медицинского центра Университета Дюка и Том Мюр из Принстонского университета и их коллеги.

«Результаты нашего исследования предоставляют нам необходимый инструментарий для изучения биологических процессов», — сказал Льюис,- «Мы смогли понять, как именно ингибируют ферменты, которые помогут создать препарат, имитирующий действие мутированных генов».

«Теперь у нас есть модель для борьбы с раком ствола мозга с помощью эпигенетического подавления транскрипции генов и ингибирования PRC2 мутированными гистонами», — говорит Эллис, — «нам удалось обнаружить потенциально эффективный механизм для подавления исключительно индивидуального набора метилтрансферазы, и, возможно, других хроматин-модифицирующих ферментов, участвующих в развитии злокачественных новообразований».

Источник: sciencedaily.com

Далее по теме: