6 декабря 2012

Идентифицированы пути, которые помогают опухолевым клеткам избежать программируемой клеточной гибели во время роста лимфомы

Исследование впервые указывает, что реакция несвернутых белков (РНБ) является активной в лимфомах у людей и наследственно разводимых мышах, с целью того чтобы у них развились лимфомы. Важно то что, когда РНБ инактивирована, клетки лимфомы быстро переносят гибель клеток. Исследование возглавлялось доктором философии, ассоциированным исследователем Лори Хартом и доктором философии, доцентом и директором исследовательского отделения при Департаменте радиационной онкологии Константиносом Куменисом, которые работают на медицинском факультете имени Перельмана при Пенсильванском Университете, и доктором философии, доцентом из урологического отделения Калифорнийского Университета Давидом Руджеро из Сан-Франциско. Данные исследования появятся онлайн в «Журнале клинических исследований» и опубликуются в печати в декабре 2012 года.

«Общее применение нашей работы состоит в том, что компоненты этого пути помогут нацелить нас в борьбе против опухолей, особенно лимфом», — говорит Куменис. «Действительно, фермент под названием PERK — киназа, которая, как мы обнаружили, играет центральную роль в РНБ, уже является целью для нескольких групп, как для академических исследований, так и для фармацевтических компаний, работающих со специфичными ингибиторами».

Ген c-Myc, вызывающий рак, как это ни парадоксально активизирует и пролиферацию клетки и смерть. Когда клетка становится злокачественной, c-Myc-индуцированная смерть идет обходным путем, вызывая формирование опухоли. «Критическая особенность чрезмерной c-Myc-экспрессии клеток – состоит в увеличенном уровне синтеза белка, который существенен в способности гена c-Myc вызывать рак», — говорит доктор философии Том Каннинэм, постдокторант в лаборатории Руджеро. «Опухолевые c-Myc-клетки используют эту добавочную продукцию белков, чтобы блокировать апоптоз и активизировать РНБ. Эти раковые клетки в своей выживаемости зависят от c-Myc-индуцированного увеличения белкового изобилия. Поэтому, при онкогенной c-Myc-активности нацелившись на поток синтеза белка можно предоставить многообещающее новое терапевтическое окно в лечении рака», — добавляет Руджеро.

Накопление развернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме, внутреннем компоненте клетки, где свернулись недавно воспроизведенные белки, инициирует стрессовую программу, РНБ для поддержания выживаемости клеток. Обычно, РНБ задействуется, когда наблюдается дисбаланс в количестве белков, которые должны свернуться и их спутников, специализированных белков, которые помогают их свертываемости.

Анализ мышиных и человеческих лимфом продемонстрировал значительно более высокие уровни активации РНБ по сравнению с нормальными тканями. Используя множественные генетические модели, эти две бригады ученых, в сотрудничестве с дополнительными лабораториями в США и Европе, продемонстрировали, что c-Myc специфично активизировал одну направленность РНБ, приводя к увеличению выживаемости клеток посредством аутофагии.

Аутофагия — путь выживания, позволяющий клеткам возвратить в цикл поврежденные белки, когда они подвержены стрессу, и повторно использовать поврежденные части, чтобы продолжить дальнейший рост. Раковые клетки могут быть склонны к аутофагии, так как эта природная реакция может быть критическим средством, когда клетки подвержены ограничениям в питании и нехватке кислорода, обычно обнаруживаемым в опухолях.

В исследовании направленности РНБ, PERK-ингибирование одного белка, значительно уменьшило c-Myc-индуцированную аутофагию и формирование опухоли. К тому же, ингибирование аутофагии, вызванное лекарственным или генетическим путем увеличило c-Myc-зависимую смерть клеток.

«Наши данные обосновывают роль РНБ, как усиливающего агента c-Myc-индуцированных лимфом и указывают, что ингибирование РНБ может быть особенно эффективным при раке, характеризующемся чрезмерной c-Myc-экспрессией», — сообщил Куменис. «В этом контексте РНБ по существу действует как один из реостатов клетки, чтобы уравновесить природу неудержимой клеточной c-Myc-репликации и ее тенденцию вызывать гибель клеток».

Однако, Куменис указывает, что необходимо дальнейшее исследование потенциальных эффектов PERK-ингибирования на нормальных тканях: «Хотя данные полученные в нашей лаборатории и других группах указывают, что PERK-ингибирование опухолей, образовавшихся у животных, выполнимо, другие исследования указывают, что PERK играет критическую роль в функциях секреторных тканей, таких как ткань поджелудочной железы. Тщательное испытание эффектов новых PERK-ингибиторов на моделях лимфомы и других злокачественных новообразований у животных в последующие несколько лет должно обратиться к этому вопросу и может открыть путь для новых клинических испытаний таких средств».

Источник: medicalnewstoday.com

Далее по теме: