8 февраля 2011

Установлен молекулярный прогностический фактор метастатического рака предстательной железы

Опухоль предстательной железы, которая содержит «подпись» четырех молекулярных маркеров, может перейти в опасную метастатическую форму, если не будет подвержена активному лечению, о чем сообщили исследователи из Онкологического института Дана-Фарбера в работе, опубликованной онлайн в журнале Nature (Природа). Данное открытие закладывает основу для первого генетического теста с целью определения, останется ли рак предстательной железы в неактивном состоянии в предстательной железе, или распространиться на другие части тела, став опасным для жизни.

Анализируя образцы рака предстательной железы, взятых у сотни мужчин, участвующих в исследовании в рамках общественного здравоохранения, многие из которых умерли от этого заболевания, исследователи во главе с доктором медицины Рональдом ДеПинхо, доктором медицины Линдой Чин и доктором философии Жиху Динг, из Института Дана-Фарбера, совместно с доктором медицины Массимо Лода из Института Дана-Фарбера и Женской больницы Бригхэма, и доктором философии Лорелей Муччи из Женской больницы Бригхэма и Гарвардской школы общественного здравоохранения, обнаружили, что четырехгенная/белковая «подпись» является более точным прогностическим фактором распространения смертельных метастаз, по сравнению с традиционным методом. Обычная процедура определения агрессивности рака предстательной железы, под названием шкала Глисона (которая основывается на проявлении под микроскопом клеток рака), дает точный прогноз примерно в 60 — 70 % случаев, в зависимости от навыков патолога. Сам по себе метод четырехгенной подписи показал точный результат в 83 % случаев, а объединение данного маркера и метода Глисона сделало прогнозирование точным примерно в 90 % случаев.

«Хорошо известно, что лечение многих пациентов с раком предстательной железы является излишним», — говорит ДеПинхо, руководитель Института прикладных наук по изучению рака им. Белфера при Институте Дана-Фарбера. «Огромное количество случаев рака предстательной железы не переходит в опасную для жизни форму, даже если его не лечить. Но из-за того, что мы не можем точно предсказать, какой рак распространится, а какой нет, существует тенденция подвергать многих мужчин безжалостному лечению без необходимости».

В результате, по словам ДеПинхо, для того, чтобы спасти жизнь одному пациенту с раком предстательной железы, приходится лечить приблизительно 48 мужчин. Только в США стоимость такого излишнего лечения обходится более чем в 600 миллионов долларов в год. Кроме этого, не стоит забывать и о физической расплате. Основными методами лечения рака предстательной железы являются хирургическая и радиационная терапия, которая может повлечь за собой множество длительных осложнений, таких как импотенция и проблемы с мочевой системой, включая недержание.

Главным препятствием на пути к разработке более эффективных прогностических тестов для определения рака предстательной железы является неоднородность клеток при различных видах опухоли, и даже в пределах одной опухоли. В 85 % случаев рака предстательной железы, предстательная железа содержит более одного очага опухоли, каждый из которых может содержать разный набор клеток рака со специфическими генными нарушениями. Такое разнообразие не позволяет определить гены или другие особенности, которые бы достоверно указывали на возможность распространения опухоли.

Ученые начали проводить данное исследование, основываясь на хорошо известном факте о том, что рак предстательной железы без рабочей копии гена фосфатазы (англ. Pten) имеет тенденцию оставаться в какой-то степени бездействующим и не выходить за пределы самой предстательной железы. Исследователи выдвинули гипотезу, что отсутствие гена фосфатазы активизирует в свою очередь накопление генов — сигнальный путь, который ограничит рост и инвазию опухоли. Если бы этот путь был заблокирован, то, по мнению ученых, опухоль бы начала выходить за пределы предстательной железы и бессимптомно распространяться на все тело.

Используя методы вычислительной биологии с целью анализа генной активности в клетках рака предстательной железы у мышей с неактивным геном фосфатазы, исследователи обнаружили несколько сигнальных путей, которые, по-видимому, играли ограничивающую роль. Один из них, известный как TGFb-SMAD4 (для некоторых генов, которые включают его), показался особенно интересным, поскольку этот путь принимал участие в метастазе других типов опухоли в прошлом. Когда ученые провели подтверждающие молекулярные исследования сигнальной системы, с целью посмотреть, что случится, когда ген фосфатазы будет выключен, передача сигналов в путь TGFb-SMAD4 была сверх всякой нормы, говорит ДеПинхо, предполагая, что данный путь перейдет к активным действиям.

Когда исследователи создали мышей, клетки предстательной железы которых испытывали недостаток в генах фосфатазы и Smad4, у таких животных развивалась быстрорастущая опухоль больших размеров, которая распространялась на лимфатические узлы и не только. Затем, на основании этих наблюдений ученые исследовали возможность повторения похожей ситуации у людей с раком предстательной железы.

Сравнивая генную экспрессию медленно и быстро растущего рака предстательной железы у мышей, они обнаружили около 300 генов, которые делали эти две группы отличными друг от друга. «Тогда мы распределили их по категориям, согласно выполняемым функциям», — говорит ДеПинхо. «Мы надеялись увидеть, что главная функциональная категория будет содержать гены, играющие роль в делении и движении клеток — действиях, необходимых клеткам рака для роста и распространения, что влечет для человека летальных исход».

Исследователи провели ряд сложных экспериментов с целью определить гены, наиболее близко связанные с агрессивной биологией рака предстательной железы. Среди сотен проанализированных генов было выделено два подобных гена: SPP1 и CyclinD1, оба из которых являются близкими партнерами гена Smad4.

Четырехгенная подпись — Pten (ген фосфатазы), Smad4, SPP1, и CyclinD1 — показала свою эффективность в качестве прогностического фактора показателя выживаемости, когда исследователи рассматривали данные, собранные в рамках Исследования здоровья врачей, которое отслеживало здоровье нескольких тысяч американских врачей в течение почти 30 лет. Когда исследователи производили скрининг образцов рака предстательной железы, взятых у участников исследования с целью изучения четырехгенной/белковой подписи, она показала более точное прогнозирование исхода заболевания, по сравнению с традиционным методом.

«Объединяя множество методов — вычислительную биологию, системы генно-инженерных моделей, микромассивы человеческой ткани, молекулярную и клеточную биологию — мы определили подпись, эффективную при прогнозировании того, у кого из мужчин с раком предстательной железы болезнь наверняка будет прогрессировать и приведет к летальному исходу, а кого не постигнет эта участь», — отмечает ДеПинхо. «Уже прикладываются усилия для того, чтобы стало возможным использовать эти знания при разработке клинического теста — который, как мы надеемся, появится в течение года или около того — и который позволит врачам и пациентам принимать более точные решения относительно лечения, избегать излишних агрессивных методов лечения, оказывающих неблагоприятный эффект на качество жизни, и снизить слишком высокие ресурсы здравоохранения. Эти знания помогут найти оптимальное лечение такого сложного заболевания».

Источник: medicaldaily.com
Перевод: Medkurs.ru

Далее по теме: