Вирусы натолкнули ученых медицинской кафедры Университета Вашингтона в Сент-Луисе на открытие системы защиты в клетках-хозяинах. Вирусы, вызывающие различные заболевания у животных, побороли такую систему защиты несколько тысячелетий назад. Но теперь, когда исследователи знают об этом, они могут исследовать возможность возвращения этой системы к борьбе против таких болезней, как острая дыхательная недостаточность, вирус западного Нила, лихорадка денге и желтая лихорадка.
Данные, опубликованные в издании Nature, проливают свет на тайну 35-ей давности, когда исследователь Национального Института Здравоохранения Бернард Мосс, доктор медицины и доктор философии, заметил, что вирусы группы оспы оставляют химические «шапочки» (кэпы) — на определенных местах в каждом участке генетического материала, считанного с матрицы ДНК. Этот считанный материал называется РНК; для размножения вирусы должны обмануть клетку-хозяина, которая создаст вирусный белок из этой РНК.
Наблюдая, как клетка-хозяин идентичным образом наделяет кэпами собственную РНК, Мосс предположил, что кэпы могут помочь клеткам отличать их собственные РНК от РНК оккупантов. Он предположил, что кэпы могли бы служить в качестве ложной идентификационной метки для вирусной РНК, которая заставит ее проигнорировать клетку-хозяина с ее системой защиты, преследуя цель атаковать любую РНК, у которой отсутствуют кэпы.
После исследования Мосса ученые выяснили, что у некоторых вирусов существует стратегия захвата кэпов РНК из клетки-хозяина и помещения их в собственную РНК. Некоторые болезнетворные вирусы производят собственные кэпы, включая:
- поксвирусы, вызывающие оспу;
- флавивирусы, вызывающие энцефалит западного Нила, желтую лихорадку и лихорадку денге;
- рабдовирусы, вызывающие бешенство;
- коронавирусы, вызывающие острую дыхательную недостаточность;
- реовирусы, вызывающие дыхательную недостаточность в легкой форме или диарею.
Ученые также выяснили, что один из химических кэпов, добавленных в РНК, помогает ее стабилизировать, предотвращая РНК от гибели. Однако, несмотря на годы исследования, цель другого кэпа, помещенного в начале каждой цепочки РНК, в положении, которые ученые обозначают как 2-конец, долго оставалась загадкой.
Новая работа, представленная данной лабораторией, которую опубликовал ведущий автор Майкл С. Даймонд, доктор медицины и философии, помогает распутать эту головоломку и подтверждает предположение Мосса. В этом исследовании использовалась мутирующая форма вируса западного Нила, созданного Пей-Йонг Ши (Pei-Yong Shi), доктором философии, работающим в настоящее время в Институте исследования тропических заболеваний Новартис. Мутирующая цепочка может присоединять кэп, который делает РНК устойчивой, но не способна добавить 2 кэп. Когда Даймонд, профессор медицины, патологической анатомии и иммунологии, а также молекулярной микробиологии на медицинской кафедре Университета Вашингтона, поместил этот мутирующий вирус в мышей, он не смог спровоцировать заболевание.
Далее, ученые ввели мутирующий вирус в мышей, не реагирующих на интерферон, который играет важную роль в отражении вторгающихся вирусов внутри клетки, и представляют собой часть иммунной системы, известной как внутренний иммунитет. Мутирующий вирус вызвал у этих мышей болезнь, предполагая, что внутренний иммунитет обычных мышей остановит митирующий вирус, а 2 кэп помог обычным вирусам ускользнуть от данной части иммунной системы.
Недавно исследователи распознали ген IFIT2, который при активизации интерферонами, имеет умеренный противовирусный эффект против вируса западного Нила и, вероятно имеет возможность увязки с трансляцией РНК в белки. Когда Даймонд поднял в клетке уровень IFIT2 и подверг ее воздействию мутирующего вируса западного Нила, мутирующий вирус мог только воспроизводиться. Анализ мутирующего поксвируса и мутирующего коронавируса, при невозможности присоединить 2 кэп, показал такие же результаты. Ликвидация IFIT1,связанного гена в мышах, позволила мутирующему вирусу, помещенному в мозг, обойти внутренний иммунитет и вызвать инфекцию.
«Теперь, когда мы знаем для чего нужен этот кэп, мы может рассмотреть вопрос о том, сильно ли различаются человеческие и вирусные энзимы, которые создают кэпы», — говорит Даймонд. «И если это подтвердится, мы сможем разработать ингибиторы, которые не позволят вирусам кэпировать их РНК и сделают затруднительным их воспроизводство, как только внутренняя иммунная система будет активизирована».
Материал предоставлен кафедрой медицины Университета Вашингтона