ГБН вызывается преимущественно несовместимостью крови матери и плода по резус-фактору — 92 %, реже по групповым антигенам — 7 %, еще реже по другим антигенам — 1 %. Резус-конфликт возникает, если у резус-отрицательной женщины плод имеет резус-положительную кровь. АВ0-иммуноконфликт развивается при 0 (I) группе крови у матери, а у плода — А (II) или В (III).
Резус-фактор (Rh-фактор), антиген А или В эритроцитов плода, попадая через плаценту в кровь матери, вызывает образование резус-антител или иммунных изоантител анти-А или анти-В, которые в свою очередь проникают через плаценту в кровоток плода. ГБН рассматривается как иммуногемолитическое заболевание с активным участием иммунной системы новорожденного в изоиммунном конфликте. В процессе этого конфликта на эритроцитах ребенка фиксируются материнские иммуноглобулины с последующей активацией и фиксацией комплемента. При этом больной ребенок родится только в случае предшествующей сенсибилизации матери. Резус-отрицательная женщина может быть сенсибилизирована введением резус-положительной крови. Имеет значение иммунизация матери предыдущими плодами, в том числе и при прерванных беременностях. При развитии ГБН по АВ0 — системе порядковый номер беременности не имеет значения, так как в повседневной жизни сенсибилизация женщины фактором А возникает достаточно часто еще до беременности, например при вакцинации.