Ферментопатии.
В настоящее время известно более 20 наследственных энзимопатий эритроцитов, которые приводят к снижению продолжительности их жизни и повышенному гемолизу. К ним относится нарушение активности ферментов гликолиза, пентозофосфатного цикла, системы глютатиона, метаболизма адениннуклеотидов и др. Из всех ферментопатий наиболее часто встречаются гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов пируваткиназы и особенно — Г-6-ФДГ. Считается, что приблизительно 1/20 человечества имеет дефект фермента Г-6-ФДГ. Дефицит Г-6-ФДГ отмечается в районах распространения малярии.
Гемолитическая анемия, обусловленная недостаточностью Г-б-ФДГ.
Известно большое количество мутантных форм Г-6-ФДГ (от 90 до 250 по данным разных авторов), из которых две являются основными: более легкая африканская форма дефицита Г-6-ФДГ — тип А и более тяжелая средиземноморская — тип В. Последняя характеризуется не только снижением активности Г-6-ФДГ, как это имеет место при африканской форме, но и уменьшением количества ее в эритроцитах.
Наследование дефицита Г-6-ФДГ сцеплено с X-хромосомой, поэтому среди заболевших лиц преобладают мужчины.
При недостаточной активности Г-6-ФДГ нарушается пентозофосфатный цикл в эритроцитах, в связи с чем мало синтезируется никотинамиддинукпеотида фосфата и не происходит образования восстановленного глютатиона. Восстановленный гдютатион — необходимый компонент антиоксидантной системы эритроцитов. Он осуществляет защиту тиоловых гемоглобина и мембрану эритроцитов, прежде всего их липидов, от различного рода окислителей, образующихся при инфекциях, приеме определенных лекарственных препаратов (антималярийных, противотуберкулезных, сульфаниламидов, нитрофуранов, анальгетиков и пр.), при употреблении в пищу бобов vicia vafa. Такие эритроциты с пониженным содержанием глютатиона легко подвергаются действию окисляющих веществ. В результате действия перекисных окислителей в них происходят преципитация гемоглобина и отложение его в эритроцитах в виде телец Гейнца (округлых преципитатов числом более 4). При этом также повышается проницаемость мембраны эритроцитов для натрия и воды, что способствует повреждению эритроцитов.
Клиника приобретенных анемий.
При хронической форме Г-6-ФД-дефицитный гемолисфероцитозом больные жалуются на постоянную иктеричность склер, периодическое усиление желтушности кожных покровов при переутомлении, инфекционных заболеваниях. Селезенка увеличена, выявляется анемия. Острая форма этой гемолитической анемии возникает на фоне приема различных лекарств: хинина, аспирина, сальварсана, сульфаниламидов, фурадонина и противотуберкулезных препаратов. Нередко гемолитические кризы от лекарств развиваются у нескольких членов одной семьи. При инфекционных заболеваниях кризы могут наступить и без приема лекарств.
Срок жизни беззащитных Г-6-ФД-дефицитных эритроцитов не превышает 30 дней, они очень быстро разрушаются, особенно при поступлении в организм определенных лекарственных препаратов. Без соприкосновения с подобными медикаментами эти эритроциты живут, при контакте — гибнут. Следовательно, дело не в препарате, а в энзимопатии макроорганизма. Гемолиз наступает не сразу после приема медикамента, а спустя 2-3 дня. Отмечается потемнение мочи. В ряде случаев возникают резкая слабость, боли в животе, иктеричность склер, моча приобретает черную окраску. Это сопровождается резким падением числа эритроцитов и содержания гемоглобина, ретикулоцитозом, эритронормобластической реакцией костного мозга. Через неделю гемолиз прекращается независимо от прекращения или продолжения приема лекарств с полной постепенной нормализацией показателей крови.
В легких случаях после кратковременного умеренного потемнения мочи, легкой иктеричности и незначительного ретикулоцитоза процесс заканчивается. Любопытен факт "самоограничения" гемолиза, т. е. прекращения его через определенное время, несмотря на продолжающийся прием лекарства. Это объясняется тем, что содержание глюкозо-6-фос-фат-дегидрогеназы значительно выше в молодых эритроцитах, чем в старых. После воздействия медикамента клон старых эритроцитов, дефицитных по данному ферменту, разрушается. Вырабатываемые молодые эритроциты содержат значительно больше фермента и могут противостоять лекарственному воздействию, поскольку дефект в метаболизме глютатиона проявляется лишь в более старых клетках. Поэтому прием медикаментов в этот период не дает гемолиза. Это может послужить причиной ошибочных заключений о непричастности вообще лекарственного фактора к гемолизу. В этом случае через месяц лекарственный препарат даст такой же гемолиз, как и при первом контакте, что сопряжено с истощением клона молодых эритроцитов. В связи с этим прием того или иного медикамента, "скомпрометировавшего" себя гемолитической реакцией при первом его применении, должен быть запрещен категорически и навсегда.
Диагностика приобретенных анемий.
Основой для диагностики Г-6-ФД-недостаточности является определение активности фермента у пробандов и их родственников. Обычно применяют 2 наиболее простых качественных метода: Бернштейна и Бойтлера. Количественный метод позволяет установить снижение активности фермента Г-6-ФД не только у гомозигот, но и у женщин гетерозигот.
Дифференциальная диагностика недостаточности Г-6-ФД зависит от клинических проявлений болезни. При остром гемолитическом кризе дифференциальный диагноз проводится с иммунными гемолитическими анемиями; при хронических формах болезни — с гемоглобинопатиями, мембранными дефектами эритроцитов и другими эритроцитарными ферментопатиями.
Прогноз.
Лица с ферментом Г-б-ФД практически здоровы и при соблюдении профилактических мер могут быть здоровыми в течение всей жизни. Хронические формы болезни обычно нетяжелые, и работоспособность больных, как правило, не страдает. Прогноз при острых гемолитических кризах зависит от быстроты отмены лекарственного препарата, вызвавшего криз, возраста больного и состояния его сердечно-сосудистой системы.
Лечение больных с гемолитическим кризом следует начинать с отмены препаратов, вызывающих гемолиз, и назначения антиоксидантной терапии (аевита, эревита внутримышечно) для нейтрализации их окисляющего влияния. При разной степени анемии производят гемотрансфузии.
При развитии острой почечной недостаточности в связи с выпадением детрита в почечных канальцах рекомендуются бикарбонат натрия, инсулин с глюкозой, гемодиализ.
Профилактика сводится к тщательному собиранию семейного анамнеза в регионах, неблагополучных по носительству дефицита Г-б-ФД и других ферментных систем. Каждый носитель патологического гена должен быть предупрежден о вероятности развития у него гемолитических кризов при приеме определенных лекарств. В тех же случаях, где у лиц с дефицитом Г-б-ФД создается обстановка, диктующая необходимость применения лекарств, потенциально способных спровоцировать гемолиз, используют ксилит-ионы водорода и витамин В2, повышающие активность глутатион-редуктазы.