Мембранопатии.
К мембранопатиям относят гемолитические анемии, обусловленные генетическим дефектом белковой (белковозависимые мембранопатии) или липидной (липидозависимые мембранопатии) компоненты цитоплазм этической мембраны эритроцитов.
К белковозависимой мембранопатии отмоется наследственная микросфероцитарная анемия Минковского — Шоффара. В основе заболевания лежит дефект генов, кодирующих мембранные белки цитоскелета эритроцитов.
Эритроциты при болезни Минковского — Шоффара содержат аномальные формы спектрина и анкирина, белков, принимающих участие в поддержании нормальной двуяковогнутой формы эритроцитов. В результате эритроциты лишаются возможности удерживать свою обычную форму, приобретают сферическую форму, теряют пластичность, способность к деформации, что нарушает их прохождение через узкие капилляры и особенно через синусы селезенки. Эритроциты в них задерживаются, что способствует их частичному разрушению макрофагами. Они теряют часть своей поверхности, уменьшаются в размере и превращаются в микросфероциты. Кроме того, дефектная мембрана эритроцитов становится высокопроницаемой для ионов натрия и воды, удаление избытка которых требует больших энергетических затрат, что приводит к сокращению срока их жизни до 12-14 дней вместо 120.
Дефекты белков мембраны эритроцитов могут приводить и к другим формам гемолитической анемии — 1 — наследственному эллиптоцитозу, стоматоцитозу, пиропойкилоцитозу. Это редко встречающиеся варианты гемолитической анемии.
Другой вид мембранопатии обусловлен появлением аномальных липидов в составе мембраны эритроцитов. Это приводит к своеобразным морфологическим изменениям в эритроцитах. В таких эритроцитах появляются выпячивания мембраны различного размера, расположенные на разных расстояниях друг от друга по поверхности клетки, и они становятся похожими на листья травянистого растения аканта, поэтому их называют акантоцитами. Они имеют и другое название — шпоровидные клетки. Низкая деформируемость, пониженная резистентность таких эритроцитов к различным воздействиям (изменению осмотического давления, температурным колебаниям, механическим факторам) являются причиной их повышенного распада и развития анемии.
Подобные изменения эритроцитов встречаются, в частности, у пациентов с наследственной абеталипопротеинемией.
Необходимо заметить, что эритроциты такой формы не являются строго специфичными для наследственного акантоцитоза, Они могут встречаться также при циррозе печени, в связи с нарушением липопротеинового обмена, при авитаминозе Е, у лиц с удаленной селезенкой.
Клиника наследственных гемолитических анемий.
Ведущими симптомами являются желтуха, увеличение селезенки, сфероцитоз и уменьшение диаметра эритроцитов, а также высокий ретикулоцитоз. Клиническая картина зависит от выраженности гемолиза. Как правило, заболевание обнаруживается в детском или юношеском возрасте. Дети растут слабыми, кожные покровы у них лимонно-желтого цвета.
Чаще желтуха является наиболее ранним симптомом без каких-либо субъективных жалоб больных. "Они более желтушны, чем больны" (Шоффар). Уровень непрямого билирубина в плазме достигает высоких цифр (до 34-100 мкмоль/л — по Ван де Бергу). Моча темного цвета за счет повышения уробилина. Пальпируется селезенка — плотная, безболезненная. Спленомегалия возникает в результате "рабочей" гипертрофии, по мере развития которой увеличивается ее гемолитическая способность, ее называют "могилой эритроцитов". Печень нередко тоже увеличена, болезненна при пальпации зона желчного пузыря, желчь плейохромная, густая.
Для микросфероцитарной анемии характерны следующие изменения в периферической крови. Содержание гемоглобина и количество эритроцитов снижены, цветовой показатель в пределах нормы. В мазке отмечается микросфероцитоз — большое количество (до 40 % всех эритроцитов) мелких круглых эритроцитов без центрального просветления, свойственного нормальным эритроцитам. В ответ на разрушение эритроцитов в костном мозге стимулируется эритропоэз с выходом в кровь большого количества ретикулоцитов. Содержание ретикулоцитов зависит от выраженности и периода заболевания и колеблется ог 8-10 % до 50-60 % при гемолитическом кризе. Количество лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, нормальное. В период кризов может наблюдаться лейкоцитоз.
Дифференциальная диагностика наследственных гемолитических анемий.
Диагноз наследственного микросфероцитоза в неосложненных случаях не представляет затруднений. И тем не менее, наибольшее число диагностических ошибок из всех гемолитических анемий приходится, пожалуй, именно на него. Причина ошибок в значительной степени обусловлена разнообразием осложнений болезни, которые в ряде случаев доминируют в симптоматике, затрудняя тем самым диагностику основного процесса. Опираясь на такие общие признаки данного заболевания, как ретикулоцитоз, непрямая гипербилирубинемия и преобладание среди эритроцитов микросфероцитов, можно исключить острый и хронический гепатит, пернициозную анемию и т. д.
Дифференциация наследственного микросфероцитоза и приобретенных, в частности аутоиммунных, гемолитических анемий также может представиться затруднительной. Последние иногда сопровождаются сфероцитозом эритроцитов и соответственно снижением их осмотической резистентности. Использование в таких случаях прямой реакции Кумбса (положительной в 96-100 % при иммунной природе гемолиза и выявляющей фиксированные на эритроцитах антитела) позволяет обнаружить различие в этих состояниях. Положительный лечебный эффект от применения кортикостероидных гормонов с резким ослаблением иммунного гемолиза также может оказаться важным подспорьем для исключения наследственного микросфероцитоза, на который эти гормоны не оказывают влияния.
Наследственная семейная гипербилирубинемия Жильбера, в основе которой лежит генетически обусловленный дефицит в печеночных клетках глюкуроновой трансферазы — фермента, способствующего переходу "непрямого" билирубина в "прямой", также может явиться источником затруднений в дифференциальном диагнозе наследственного микросфероцитоза.
Следует лишь помнить, что при функциональных гипербилирубинемиях не наблюдается ни сфероцитоза эритроцитов, ни высокого ретикулоцитоэа, ни увеличения содержания стеркобилина, ни других симптомов гемолиза. В настоящее время для идентификации наследственного микросфероцитоза используют метод кислотных эритрограмм, которые отличаются резким удлинением времени гемолиза и смещением максимума распада эритроцитов влево. Значительную помощь в диагностике болезни может оказать генетический анализ, способствующий выявлению родственников больного гемолитической анемией.
Течение заболевания обычно длительное, носит волнообразный характер, периоды ухудшения — гемолитические кризы сменяются периодами относительных ремиссий, когда распад эритроцитов не очень интенсивен. Полных ремиссий никогда не бывает. Одним из наиболее частых осложнений является возникновение билирубиновых камней в желчных протоках и желчном пузыре вследствие гипербилирубинемии и повышенного содержания пигментов в желчи. Иногда у этих больных развиваются трофические язвы голени. Довольно редким, но тяжелым осложнением врожденного микросфероцитоза являются арегенераторные кризы. При них не отмечается усиления гемолиза, а происходит внезапная остановка миелопоээа: ретикулоциты не определяются, отмечается лейко- и тромбоцитопения, нарастает анемия, уровень гемоглобина резко падает. В отличие от гемолитического криза содержание билирубина в сыворотке уменьшается.
При отсутствии выраженной анемии больные сохраняют трудоспособность в течение многих лет. Иногда приступы почечной колики и незаживающие язвы голени осложняют течение заболевания.
При медико-генетической консультации семьи, в которой один из супругов страдает этим недугом, необходима осторожность в прогнозе по отношению к потомству. Следует иметь в виду, что вероятность возникновения болезни у детей несколько ниже 50 % и что данное заболевание излечивается спленэктомией. В подобных случаях неуместны ни чрезмерный оптимизм, ни излишнее сгущение красок, ибо судьба будущего ребенка и вопросы целостности семьи — моменты, требующие деловитого и вместе с тем деликатного подхода.
Дифференциально-диагностические критерии различных форм гемолитических анемий (см.таблицу в конце текста)
Лечение.
Наиболее эффективный метод лечения наследственного микросфероцитоза — спленэктомия, так как основным местом разрушения эритроцитов при этом заболевании является селезенка. После спленэктомии наступает полное и стойкое клиническое выздоровление — прекращается малокровие, исчезают или значительно снижаются билирубинемия, желтуха и другие внешние проявления болезней. Снижается степень сфероцитоза, исчезают наиболее мелкие сфероциты. Продолжительность жизни эритроцитов становится больше.
Показанием к спленэктомии являются при микросфероцитозе частые гемолитические кризы, постоянная или возникающая кризами анемия, высокая гипербилирубинемия (даже при отсутствии анемии), развитие желчно-каменной болезни с явлениями печеночной колики, задержка умственного и физического развития детей. Физиологически наиболее целесообразно производить спленэктомию в возрасте после 10-11 лет. При наличии камней в желчном пузыре вопрос может быть решен в пользу сочетанного оперативного лечения — холецистэктомии и спленэктомии. Проведение же одной холецистэктомии у подобных больных микросфероцитозом без спленэктомии лишено всякого смысла и тактически неоправданно. У многих же больных даже при сильных болях в правом подреберье камней в желчном пузыре не обнаруживают, у них после спленэктомии холецистэктомия оказывает ненужной.
В случаях беременности у женщин, страдающих наследственным микросфероцитозом, при компенсированном гемолизе и отсутствии выраженной анемии можно сохранить беременность, не прибегая при этом к кесареву сечению.
Переливание эритроцитной массы должно проводиться строго по жизненным показаниям — лишь во время тяжелых гемолитических и апластических кризов, а также при резкой степени анемии. Консервативная терапия наследственного сфероцитоза неэффективна. Лишь при иммунном компоненте гемолиза полезно применение небольших доз кортикостероидных гормонов. Прогноз относительно благоприятен. Многие больные доживают до старости.