К этой группе относятся анемии, в возникновении которых главная роль принадлежит дефициту витамина В12 или фолиевой кислоты. Сочетанный дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты встречается редко, чаще наблюдается изолированный дефицит витамина В12. При отсутствии этих важных гемопоэтических факторов нарушается созревание нормальных эритроцитов — нормобластический тип эритропоэза тормозится и формируется патологический мегалобластический тип, поэтому анемии этой группы носят также название мегалобластных.
Человек получает витамин В12 (цианкобаламин, кобаламин) главным образом с продуктами животного происхождения (мясом, печенью, яйцами, сыром, молоком). Суточная потребность в нем составляет 2-5 мкг. В желудке витамин В12 вступает в прочную связь с белком — протеином-R (транскобаламином I), который предохраняет витамин от разрушения. Этот комплекс транспортируется в 12-перстную кишку. Там под влиянием панкреатических протеаз происходит расщепление транскобаламина, а освободившийся витамин В12 получает возможность соединиться с другим кобаламинсвязывающим белком, а именно с внутренним фактором Кастла, который секретируется париетальными клетками желудка и также поступает в 12-перстную кишку. В комплексе с внутренним фактором Каста витамин В12 продвигается до дистального отдела подвздошной кишки, где связывается со специфическими рецепторами энтероцитов. Внутренний фактор предохраняет цианкобаламин от действия микроорганизмов тонкого кишечника и обеспечивает его всасывание. Только в составе такого комплекса витамин В12 и эффективно всасывается в тонком кишечнике. В слизистой кишечника витамин В12 освобождается от внутреннего фактора, поступает в кровь и связывается там с транскобаламином II, осуществляющим его транспорт в ткани, где он используется или депонируется. Используется кобаламин в костном мозге в процессе кроветворения, а депонируется в основном в печени.
Витамин В12 состоит из двух коферментных форм: аденозилкобаламина и метилкобаламина. Для нормального кроветворения необходим метилкобаламин. При участии последнего осуществляется преобразование неактивной фолиевой кислоты в активную тетрафолиевую, необходимую для синтеза тимидинфосфата — одного из основных компонентов ДНК. В связи с отсутствием метилкобаламина развиваются вторичная недостаточность фолиевой кислоты, недостаточная продукция тимидинфосфата, следствием чего является угнетение синтеза ДНК в эритрокариоцитах и других быстро делящихся клетках костного мозга. В результате нарушаются деление и созревание эритроцитов. Дефицит витамина В12 вызывает также нарушение роста в клетках лейкоцитарного и тромбоцитарного ряда, но не столь выраженное, как в клетках эритроидного ряда. Страдает также деление активно пролиферирующих клеток слизистых оболочек и железистых органов.
Кроме того, при дефиците метилкобаламина угнетается активность фермента метионинсинтетазы, участвующего в образовании метионина из гомоцистеина, поэтому отсутствие метилкобаламина приводит к увеличению гомоцистеина, избыточное накопление которого способствует развитию атеросклероза, а также к дефициту метионина и жировой инфильтрации печени.
Вторая метаболическая форма витамина В12 — аденозилкобаламин — участвует в обмене жирных кислот. При недостатке его снижается активность фермента метилмалонил-коэнзим А-мутазы и не происходит образование янтарной кислоты из метилмалоновой. Накапливающаяся метилмалоновая кислота приводит к нарушению жирового обмена и синтеза миелина, следствием чего является развитие неврологических расстройств, наиболее характерным проявлением которых является фуникулярный миелоз с нарушением чувствительности.