2. Механизм действия и основные эффекты антидепрессантов
Фермент моноаминоксидаза — фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов, в том числе норадреналина, дофамина и серотонина, т. е. основных нейромедиаторов, способствующих передаче нервного возбуждения в центральной нервной системе. При депрессивных состояниях наблюдается изменение активности норадренергической и серотонинергической синаптической передачи. Вызываемое ингибиторами моноаминоксидазы торможение инактивации и накопления в мозге этих нейромедиаторов рассматриваются как ведущий компонент в механизме их антидепрессивного эффекта.
Ингибиторы нейронального захвата блокируют "обратный захват" нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями, в результате чего происходит их накопление в синаптической щели и активация синаптической передачи. Имипрамин и близкие к нему препараты называют также трициклическими антидепрессантами. Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты также называют "типичными" антидепрессантами.
При изучении моноаминоксидазы была обнаружена ее неоднородность: оказалось, что существует два типа этого фермента — моноаминоксидаза типа А и моноаминоксидаза типа Б. Моноаминоксидаза типа А участвует в дезаминировании норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина и тирамина, а моноаминоксидаза типа Б — в дезаминировании *****. Ингибиторы моноаминоксидазы могут оказывать как смешанное, так и избирательное действие на фермент. Препараты, оказывающие неизбирательное и необратимое действие на моноаминоксидазу, приводят к тяжелым побочным эффектам, поэтому они были сняты с производства. Остался только ниаламид, который имеет ограниченное применение (для ресинтеза фермента моноаминоксидазы после ее разрушения требуется около 2 недель).
Со временем были синтезированы препараты, избирательно ингибирующие моноаминоксидазу: так, хлоргилин блокирует тип А, а селегилин — тип Б. В дальнейшем были синтезированы препараты, оказывающие избирательное и обратимое действие на активность моноаминоксидазы: пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид.
Трициклические антидепрессанты (неизбирательные ингибиторы нейронального захвата) ингибируют одновременно обратный нейрональный захват разных нейромедиаторных аминов (норадреналин, дофамин, серотонин). В последнее время стали придавать значение антидепрессантам, ингибирующим преимущественно обратный захват серотонина (флуоксетин, сертралин, флувоксамин, тразодон).
Избирательное влияние на обратный захват норадреналина оказывает мапротилин.
Общее свойство всех антидепрессантов — их тимолептическое действие, т. е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния. У имипрамина, дезипрамина, инказана тимолептическое действие сочетается со стимулирующим эффектом, а у амитриптилина, азафена, фторацизина, кломипрамина, тримипрамина, доксенина выражен седативный компонент. У мапротилина еще имеется анксиолитическое и седативное действие. Пиразидол оказывает также ноотропное действие, улучшает познавательные (когнитивные) функции центральной нервной системы.
Трициклические антидепрессанты оказывают периферические М-холиноблокирующее, противогистаминное, миотропное, спазмолитическое действие, что определяет спектр их побочных эффектов (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, тахикардия, запор, снижение артериального давления, аритмия).
Что касается ингибиторов моноаминоксидазы, то их доминирующим психотропным эффектом является психостимулирующий эффект (по антидепрессивной активности они существенно уступают другим препаратам этой группы). Иногда они проявляют способность уменьшать болевые ощущения (стенокардия), снижают порог судорожных реакций, вызывают бессонницу, тремор, судороги, поражения печени. Совместное назначение трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы противопоказано.
