1. Нейролептики: механизм действия и основные эффекты
Лекарственные средства, ослабляющие или устраняющие продуктивные симптомы психозов — бред и галлюцинации (избирательное антипсихотическое действие), задерживающие или обрывающие их дальнейшее развитие (общее антипсихотическое действие), называются нейролептиками, или антипсихотическими средствами. В спектре психотропной активности нейролептиков в той или иной степени присутствует и седативное (успокаивающее) действие.
Считается, что антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено блокадой (угнетением) ими дофамин-2-рецепторов лимбической системы головного мозга, что приводит к ослаблению дофаминергической нейропередачи, интенсивность которой (как предполагается) увеличена при психозах. При этом не исключено, что в механизме развития психотропных эффектов нейролептиков определенное значение имеет их способность влиять на межнейронную синаптическую передачу, осуществляемую посредством серотонина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и, возможно, других нейромедиаторов.
Нейролептики классифицируются по химическому строению.
Производные фенотиазина: аминазин (хлорпромазин), трифтазин, алимемазин, пропазин (промазин), левомепразин, метеразин, этаперазин, метофеназат (френолон), фторфеназин, тиопроперазин (мажептил), пинотиазин (пинортил), нерициазин, тиоридазин (сонапакс).
Производные тиоксантена: хлорпротиксен (тарасан).
Производные бутирофенона: галоперидол, трифлуперидол, дроперидол, бенперидол.
Производные дифенилбутилпипередина: флумпиринен (ИМАП), пимозид (орап), пенфлюридол (сенап).
Производные дибензодиазепина: азалептин (клозепин).
Производные индола: карбидин.
Замещенные бензамиды: сульпирид, тиапирид.
С угнетением медиаторной активности дофамина связаны в значительной мере не только антисептическая активность нейролептиков, но и вызываемый ими основной побочный эффект — нейролептический синдром (экстрапирамидные расстройства, сходные с паркинсонизмом). Это действие объясняют блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая межкортикальные области), где локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину. Из наиболее известных нейролептиков на норадренергические рецепторы сильнее влияет аминазин, левомепразин и тиоредазин, а на дофаминергические — фторфеназин, галоперидол, сульпирид.
Побочные экстрапирамидные эффекты полностью не коррелируют с антипсихотической активностью разных нейролептиков, что свидетельствует о неодинаковой чувствительности различных дофаминергических структур мозга к разным химическим соединениям; это создает перспективы для получения нейролептиков с избирательным антипсихотическим действием без выраженных побочных экстрапирамидных эффектов. Отмечено также, что меньшее побочное экстрапирамидное действие наблюдается обычно у нейролептиков, обладающих большей антихолинергической активностью. Действительно, соединения, обладающие холинергическими свойствами, оказывают антипаркинсонический эффект.
Одним из нейролептиков с выраженной антипсихотической активностью, практически не вызывающим экстрапирамидного побочного действия, является препарат азалептин (клозепин, лепонекс).
Нейролептики, вызывающие более выраженные экстрапирамидные явления, обладают более сильной каталептогенной активностью, что может найти объяснение в блокировании дофаминовых рецепторов.
Влиянием на центральные дофаминовые рецепторы объясняют механизм некоторых эндокринных нарушений, вызываемых нейролептиками, в том числе стимуляцию лактации. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики усиливают секрецию пролактина. Они также тормозят секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.
Фармакокинетически большинство нейролептиков характеризуется хорошим всасыванием при разных путях введения. Они проникают через гематоэнцефалический барьер, однако накапливаются в мозге в значительно меньших количествах, чем во внутренних органах. Метаболизируются в печени и выделяются с мочой, частично с калом.
Большинство нейролептиков имеют короткий период полусуществования в организме. Созданы специальные пролонгированные препараты: фторфеназин-декноат, флутпирилен, пимозид.
