В лекции, прочитанной при открытии Московского медицинского института, называемой «Слово о способе учить и учиться медицине практической при постелях больных», Мудров первым высказал идею о болезни как процессе, поражающем весь организм. Научные изыскания Мудрова были началом разработки русскими врачами проблем этиологии и патогенеза заболеваний, подходов к их лечению, положили начало разработки диагностики внутренних болезней. Он впервые в русской медицине ставит вопрос о возможности возникновения болезни в связи с «нервными процессами». Мудров высказался в пользу индивидуализации лечения.
В университете складывалась тяжелая ситуация. Николай I, вступив в декабре 1825 года на престол, развернул наступление на все передовое. С большим трудом Мудров протянул долгих три года. В 1828 году он почувствовал, что больше не может мириться с реакцией, и подал прошение об отставке с поста директора Медицинского института. В конце 1829 года эпидемия холеры, двигавшаяся из Персии, достигла Поволжья. Течение ее было крайне тяжелым, половина заболевших умирала. Вечером 4 сентября министр назначил Мудрова председателем центральной комиссии по борьбе с холерой, и ему необходимо было в 24 часа выехать в Саратов. В течение 1830-1831 годов он принимал активное участие в борьбе с холерой. Казалось, довольно испытывать судьбу. Весной 1831 года холера появилась в Петербурге. Первые случаи заболевания вызвали всеобщую панику. Пригласили Мудрова как специалиста, имеющего опыт борьбы с эпидемиями.
Удивительный человек и врач, Мудров умер от холеры 8 июля 1831 года в Петербурге. «Жизнью жертвую ради жизни других» — этот латинский афоризм о самопожертвовании Матвея Яковлевича Мудрова. Последний приют он нашел на холерном кладбище, которое было создано на Выборгской стороне, за церковью Святого Самсона. Поставили на могиле темный гранитный памятник, который со временем затерялся среди других могил, и забыли о человеке хрестоматийной скромности, великом русском терапевте.
М.С. Шойфет, «Сто великих врачей»