В 1684 году Мальпиги приобрел в собственность виллу в Кортичелли близ Болоньи. В этом же году его вновь постигло несчастье: в его доме, в Болонье, случился пожар, уничтоживший значительную часть его имущества, микроскопы и большое количество рукописей, содержавших ценные научные материалы. В 1689 году на него обрушилось еще одно несчастье. Пропорционально славе Мальпиги росла и неприязнь к нему Монтальбани. Недоброжелатели Мальпиги, не будучи в состоянии навредить его научной репутации, задумали причинить ему материальный урон. Один из членов семьи Сбаралья и некто Мини, неоднократно нападавший на Мальпиги в полемических статьях, организовали шайку молодых людей, которая напала на виллу в Кортичелли. В результате атаки обстановка внутри дома была разгромлена, научные приборы и материалы сожжены.
Это происшествие окончательно истощило терпение 61-летнего Мальпиги. Он отказался от чтения лекций и уединился в своем доме. В 1691 году Мальпиги принял приглашение римского папы и отправился в Рим, где был назначен личным врачом Иннокентия XII. В Риме он сильно хворал, давала о себе знать подагра. 25 июля 1694 года у него случился апоплексический удар, после которого он оправился и стал работать, готовя свои научные труды к изданию. Вскоре скончалась его жена. Смерть любимого человека причинила ему глубокое страдание, он был безутешен. 29 ноября 1694 года последовал второй апоплексический удар, который через сутки унес жизнь Мальпиги. При его вскрытии обнаружили сильно увеличенное сердце и следы кровоизлияния в мозговые желудочки.
Тело согласно завещанию было предано земле в Болонье. В честь Мальпиги в Болонье была выбита медаль, в университете поставлена его статуя и рядом, словно в насмешку, статуя его врага доктора Сбаралья.
Деятельность Мальпиги была разносторонней: он был пионером в области гистологии, эмбриологии, анатомии, ботаники, даже минералогии (написал статью о происхождении металлов). Строго говоря, его скорее можно назвать предтечей, чем основателем этих научных дисциплин. Кроме того, он был также ученым-медиком и практическим врачом, причем врачом-клиницистом, который интересовался болезнями не только с точки зрения врачевания, но и как предметом изучения: он не упускал случая присутствовать при вскрытиях лиц, умерших от тех или иных болезней, и знакомиться с болезнями, выявленными в их органах… далее
М.С. Шойфет, "Сто великих врачей"