Профессор С. П. Боткин дал более глубокую теорию патогенеза. Он противопоставил учению Вирхова об организме как «федерации» клеточных государств, не связанных с деятельностью нервной системы и средой, свое учение об организме как о едином целом, управляемом нервной системой и существующем в тесной связи с внешней средой. Сергей Петрович исходил из учения И. М. Сеченова о том, что анатомо-физиологическим субстратом всех актов человеческой деятельности является механизм рефлекса. Развивая эту теорию, он выдвинул положение, что и патологические процессы внутри организма развиваются по рефлекторным нервным путям. Так как в рефлекторном акте главным членом является тот или иной узел ЦНС, то Боткин большое внимание уделял исследованию различных центров головного мозга. Он экспериментально открыл центр потоотделения, центр рефлекторных воздействий на селезёнку (1875 г) и высказал предположение о существовании центра лимфообращения и кроветворения. Показал значение всех этих центров в развитии соответствующих заболеваний и тем доказал правоту неврогенной теории патогенеза. Исходя из этой теории патогенеза, он начал строить и новую теорию лечения (воздействие на лечение болезни через нервные центры), но не успел развить ее до конца.
Неврогенная теория патогенеза С. П. Боткина ставит в поле зрения врача не только одни анатомические, но главным образом физиологические или функциональные (через нервную систему) связи организма и, следовательно, обязывает врача рассматривать организм в целом, ставить диагностику не только болезни, но и «диагностику больного», лечить не только болезни, но и больного в целом. В этом коренное отличие клиники Боткина от клиник гуморальной и целлюлярной школы. Развивая все эти идеи, он создал новое направление в медицине, охарактеризованное И. П. Павловым как направление нервизма.
Сергею Петровичу Боткину принадлежит большое число выдающихся открытий в области медицины. Он первым высказал мысль о специфичности строения белка в различных органах; первым (1883 г) указал, что катаральная желтуха, которую Вирхов трактовал как «механическую», относится к инфекционным заболеваниям; в настоящее время болезнь эта именуется «болезнью Боткина». Установил также инфекционный характер геморрагической желтухи, описанной А. Вейлем. Это заболевание называется «желтухой Боткина-Вейля». Блестяще разработал диагностику и клинику опущенной и «блуждающей» почки.
Деятельность Сергея Петровича Боткина была обширной и разнообразной. Как издатель он известен тем, что издавал «Архив клиники внутренних болезней профессора Боткина» (1869-1889 гг) и «Еженедельную клиническую газету» (1881-1889 гг), переименованную с 1890 года в «Больничную газету Боткина». В этих изданиях печатались научные труды его учеников, среди которых были И. П. Павлов, А. Г. Полотебнов, В. А. Манассеин и многие другие выдающиеся врачи и ученые.
Сергей Петрович был первым врачом, избранным в нашу думу, был заместителем председателя Комиссии общественного здравия. В 1886 году его выбрали председателем Комиссии по вопросу улучшения санитарных условий и уменьшения смертности в России. Он попробовал реформировать всю систему здравоохранения, но не было для этого ни людей, ни денег, ни лекарств, ни нужной статистики.
Сергей Петрович умер 11 ноября 1889 года во Франции, в Ментоне, от ишемической болезни сердца. В двух браках (первая жена умерла на курорте в Сан-Ремо) у Сергея Петровича родилось 12 детей. Два сына — Сергей и Евгений — наследовали профессию отца. Уже после смерти Сергея Петровича Евгений стал лейб-медиком при дворе. Когда император превратился в гражданина, он не оставил семью Романовых, последовал за ней в Тобольск. При переезде в Екатеринбург ему предложили уехать в Питер. Он остался. За два дня до гибели снова просили оставить Ипатьевский дом. Он посчитал это для себя невозможным. Доктора Боткина расстреляли вместе с царской семьей.
М.С. Шойфет, «Сто великих врачей»