Диагностика основывается в первую очередь на наличии ксерофтальмии и ксеростомии. Дифференциальный диагноз наиболее сложен с ревматоидным артритом, протекающим нередко с сухим синдромом. В отличие от ревматоидного артрита, артрит при болезни Шегрена вялотекущий, редко наблюдаются эрозии, подвывихи, контрактуры и анкилоз. При ревматоидном артрите поражение суставов обычно предшествует появлению сухого синдрома, в то время как артриты при болезни Шегрена возникают одновременно с сухим синдромом.
Синдром Шегрена может наблюдаться при аутоиммунном тиреоидите, пернициозной анемии, лекарственной болезни.
Дифференциальный диагноз с гастроэнтерологическими заболеваниями заключается в том, что при болезнях желудка (гастрит, язвенная болезнь), панкреатитах нет синдрома Шегрена. А гастрит при болезни Шегрена сочетается с сухим конъюнктивитом, сухим стоматитом.