Первичный острый бруцеллез дифференцируют с острыми респираторными заболеваниями, брюшным тифом, лихорадкой Ку, зоонозными хламидиозами, инфекционным мононуклеозом, иерсиниозом, псевдотуберкулезом, лептоспирозом, малярией, сепсисом, ревматизмом, ревматоидным артритом. В начале заболевания ставится диагноз гриппа, ангины, острого бронхита, пневмонии. Диагноз уточняется при отсутствии системного поражения ретикулоэндотелиальных органов и характерных особенностей лихорадки. Острый бруцеллез дифференцируют с тифо-паратифозными заболеваниями. При этом выявляют при брюшном тифе определенную цикличность симптоматики, нарастание интоксикации, изменения со стороны желудочно-кишечного тракта. Куриккетсиоз очень сходен с бруцеллезом и отличается данными специфических серологических исследований.
При инфекционном мононуклеозе отсутствуют выраженные ознобы, потливость, отмечаются своеобразные изменения крови.
При иерсиниозе и псевдотуберкулезе рано появляется мелкорозеолезная сыпь, шелушение кожи, отмечается желтуха, отсутствуют ознобы и потливость. Для лептоспироза характерны симптомы поражения почек, боли в икроножных мышцах, отсутствие пота.
Для ревматизма в отличие от рецидивирующего острого бруцеллеза, характерно поражение сердца. Для бруцеллеза характерны функциональные поражения нервной системы, гепотолиенальный синдром. Отличие системной красной волчанки заключается в полисерозитах, прогрессирующих изменениях в сердце, легких, почках наряду с лихорадкой, гепатолиенальным синдромом, увеличением лимфатических узлов.
Дифференциальный диагноз затяжного бруцеллеза и инфекционных полиартритов представляет значительные трудности и требует тщательного обследования больного. Рентгенологическая картина заболевания не отличается от ревматоидного артрита.