Дифференциальный диагноз проводят с вирусным гепатитом, желчно-каменной болезнью, гастритом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, холециститом, панкреатитом, диафрагмальной грыжей и др.
При механической (подпеченочной) желтухе следует отличать опухоль головки поджелудочной железы, сдавливающей и прорастающей общий желчный проток, от желчного камня, вызвавшего его обтурацию. Классическим дифференциально-диагностическим признаком является симптом Курвуазье: он обычно положителен при раке поджелудочной железы и отрицателен при закупорке камнем общего желчного протока. При желчно-каменной болезни обтурация камнем общего желчного протока и желтуха возникают после тяжелого приступа желчной колики, что нехарактерно для рака поджелудочной железы.
Рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки (фатеров сосок) протекает в большинстве случаев с такими же основными симптомами, как и рак головки поджелудочной железы, но при нем нередко возникает кишечное кровотечение. Диагноз подтверждается дуоденофиброскопией с прицельной биопсией опухоли.
Очаговые поражения поджелудочной железы могут быть вызваны метастазами злокачественных опухолей других органов. Тщательное обследование больного с применением перечисленных выше современных методов облегчает правильную диагностику. Доброкачественные опухоли и кисты поджелудочной железы встречаются крайне редко, они протекают в первый период бессимптомно, при достижении больших размеров возникают боли в левом верхнем квадранте живота, может наблюдаться механическая желтуха.
В отличие от рака поджелудочной железы для доброкачественных опухолей характерны длительный анамнез заболевания и сравнительно удовлетворительное состояние больного, несмотря на значительные размеры опухоли.
Для диагностики опухолей поджелудочной железы в первую очередь применяются эхография, ангиография, компьютерная томография, ретроградная панкреотохолангиография.
Редко встречаются опухоли панкреатических островков (Лангерганса) — инсуломы. Они могут быть доброкачественными и злокачественными, функционально неактивными и продуцирующими повышенное количество инсулина, поступающего в кровь. В последнем случае характерны внезапно поступающие более или менее выраженные приступы гиперинсулинизма с гипогликемией (вплоть до гипогликемической комы).
Встречаются также ульцерогенные опухоли островкового аппарата поджелудочной железы (синдром Золлингера — Эллисона), проявляющиеся в основном крайне высокой кислотностью базальной желудочной секреции, рецидивирующими пептическими язвами двенадцатиперстной кишки и желудка, резистентными к лечению, и упорными поносами. Этот характерный симптомокомплекс облегчает дифференциальную диагностику с обычными опухолями поджелудочной железы. Однако чаще диагноз этого синдрома устанавливается путем исключения язвенной болезни и симптоматических пептических гастродуоденальных язв, а также при выявлении гипергастринемии.