Наиболее частыми причинами острого панкреонекроза являются злоупотребление алкоголем, переедание, рефлюкс ферментов железы в панкреатические протоки при желчно-каменной болезни. Реже панкреонекроз возникает вследствие повреждения протоков поджелудочной железы при ретроградной панкреотографии, нарушения микроциркуляции в железе при шоке, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. В 10—15 % случаев этиологию выяснить не удается.
При огромном многообразии этиологических факторов острого панкреатита место приложения одноструктурной единицы железы — ацинус. Любое повреждение панкреатического ацинуса или же его секреторная гиперактивация с последующим выходом активированных или самоактивирующихся ферментов поджелудочной железы в интерстициальную ткань ведет к развитию острого панкреонекроза.