В механизме развития атеросклероза принимает участие множество факторов, что находит различное объяснение в рамках существующих на сегодняшний день теорий. Наиболее популярны две основные гипотезы: липидная и эндотелиальная. Липидная гипотеза первичным считает повышение уровня плазменных липопротеинов низкой плотности, богатых холестерином, что способствует поступлению последних в сосудистую стенку.
Липопротеины высокой плотности, напротив, обладают защитным действием, поэтому риск развития атеросклероза тем выше, чем больше различается их соотношение. Кроме того, липопротеины низкой плотности способны вызывать переразвитие мышечных клеток сосудов и влиять на изменения в клеточном росте стенок сосудов. Имеются сообщения и о воздействии липопротеинов низкой плотности на образование стволовых клеток, активацию фактора роста и в конечном итоге на образование локального фиброза.
Эндотелиальная гипотеза в качестве первичного фактора рассматривает повреждение эндотелиального слоя сосудов, которое запускает целый каскад клеточно-иммунологических реакций. Они, в свою очередь, приводят к формированию фиброзной бляшки в месте повреждения. Клеточная трансформация и образование гигантских (многоядерных) эндотелиальных клеток приводят к развитию аутоиммунных реакций, сопровождающихся фазой воспаления, что завершается формированием бляшки. Обе гипотезы скорее дополняют одна другую, чем исключают.