Восприимчивость человека к сифилису высока. Приобретенный иммунитет характеризуется защитными клеточными реакциями, способствующими фиксации трепонем и образованию гранулем, но не элиминации возбудителя из организма. Развивается и инфекционная аллергия, которую можно выявить внутрикожным введением убитой взвеси тканевых трепонем.
На высоте иммунного ответа трепонемы образуют цисты, которые локализуются обычно в стенке кровеносных сосудов — болезнь переходит в стадию ремиссии. Снижение напряженности иммунитета сопровождается возвратом возбудителя в вегетативную стадию, его размножением, следствием чего являются рецидивы болезни. Образующиеся на антигенные комплексы микробной клетки антитела не обладают защитными свойствами. Способность одних антител (реагинов) вступать в реакцию с кардиолипиновым антигеном используется в серодиагностике сифилиса. Перенесенное заболевание не оставляет невосприимчивости. После излечения возможно повторное заболевание при реинфекции.
Естественная восприимчивость людей относительно невысокая: заболевает около 30 % лиц, имевших контакт с больным. ВИЧ-инфекция снижает естественную резистентность человека к сифилису.
Территориальное распространение болезни имеет повсеместный характер. Заболеваемость преобладает в городах, среди лиц активных в сексуальном отношении возрастов (20—35 лет). Мужчины заболевают чаще, чем женщины. Проституция, гомосексуализм, случайные половые связи, неблагополучные социально-экономические условия жизни способствуют распространению сифилиса.